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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica I Seminário Orientado 20 Rute Pereira Sabrina Magueta Sandrine Dias Sara Gomes Sara Petronilho.

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1 Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Bioquímica I Seminário Orientado 20 Rute Pereira Sabrina Magueta Sandrine Dias Sara Gomes Sara Petronilho Sara Margarida Fernandes Sara Melissa Silva Metabolismo dos Lípidos e Doenças dos Lisossomas

2 Objectivos Lípidos estruturais constituintes de membranas biológicas; Lípidos derivados de membrana utilizados como moléculas sinalizadoras; Vias metabólicas de catabolismos destes lípidos: papel de enzimas lisossomais; Disfunções e patologias associadas a disfunções destas enzimas.

3 Lípidos Definição: Moléculas orgânicas insolúveis na água e solúveis em solventes apolares; Elementos estruturais e funcionais das membranas biológicas; Permitem a formação de substâncias biologicamente activas de características lipídicas; Reserva nutritiva.

4 Os Lípidos na Membrana Biológica Estrutura em folha; Formadas fundamentalmente por lípidos e proteínas (podendo ambos estar associados a glícidos); Os lípidos membranares são moléculas anfipáticas, formando espontaneamente bicamadas em meio aquoso; São estruturas assimétricas; São estruturas fluidas.

5 Lípidos constituintes das membranas biológicas Fosfolípidos Glicerofosfolípidos Esfingolípidos Glicolípidos Colesterol

6 Lípidos constituintes das membranas biológicas Colesterol

7 Lípidos como Moléculas Sinalizadoras Esteróides; Eicosanóides; Esfingolipidos; Alguns metabolitos de fosfolípidos. Hormonas Mediadores Mensageiros Secundários

8 São os principais constituintes das bainhas de mielina dos neurónios; Sintetizados no Complexo de Golgi; Degradados nos lisossomas; ESFINGOSINA ÁCIDO GORDO P RADICAL Constituição: Constituição: ESFINGOSINA ÁCIDO GORDO Açucares OU

9 Funções Relevantes Reconhecimento e sinalização da superfície celular; Protecção da membrana celular contra factores ambientais prejudiciais, formando complexos mecanicamente estáveis e quimicamente resistentes; Determinam o grupo sanguíneo; Isoladores do impulso nervoso.

10 Grupos Substituintes

11 Os esfingolipidos podem dividir-se em 2 classes: Esfingomielinas Esfingomielinas Glicoesfingolípidos Glicoesfingolípidos Cerebrósidos Cerebrósidos Globósidos Globósidos Gangliósidos Gangliósidos

12 Ceramida Unidade estrutural e fundamental comum a todos os esfingolípidos; É formada como intermediário-chave na biossíntese de esfingolípidos complexos; Influencia a apoptose, crescimento, adesão e diferenciação celulares; Base esfingóide (esfingosina) ligada a um ácido gordo (C-2) e a um grupo hidroxilo (1-H em C-3).

13 Cabeça Polar na Ceramida Substituição do terminal hidroxilo; Consequente formação de esfingolípidos complexos Esfingomielina (ligada a fosfocolina) Cerebrósido e Globósido (ligada a glicose ou galactose) Gangliósido (ligada a resíduos de ácido siálico)

14 Colesterol Esterol, encontrado nas membranas celulares de todos os tecidos do corpo humano, de fórmula química C 27 H 46 O; É transportado no plasma sanguíneo de todos os animais; É excretado do fígado na bílis e é reabsorvido no intestino delgado; A estrutura química do colesterol é arranjada em quatro anéis A, B, C e D, assemelhando-se às estruturas químicas das hormonas que origina: progesterona, testosterona e cortisol.

15 Funções Construção e manutenção das membranas celulares; Regulação da fluidez da membrana Reduz a permeabilidade da membrana plasmática aos iões de hidrogénio e sódio; Importante para o metabolismo das vitaminas lipossolúveis (vitaminas A, D, E e K); Principal precursor para a síntese de vitamina D, várias hormonas esteróides e sais biliares ; Recentemente, o colesterol também tem sido relacionado a processos de sinalização celular.

16 β-galactosidae hexosaminidase A neuraminidase Glucosilceramida α-galactosidase β-glucosidase Ceramida Esfingosina + Ácido Gordo Esfingomielina esfingomielinase Galactosilceramida β-galactosidase Sulfogalactosilceramida arisulfatase A Gangliósido G M1 Gangliósido G M2 Gangliósido G M3 Globotriaosilceramida Via de Catabolismo dos Esfingolípidos

17 Doenças associadas a enzimas Lisossomais DoençaDeficiência enzimáticaMetabolito acumuladoPrincipais sintomas Doença de Tay-SachsHexosaminidase AGangliósido G M2 Atraso mental, fraqueza muscular Doença de Fabryα-GalactosidaseGlobotriaosilceramida Erupção da pele, falência do rim Leucodistrofia metacromática Arisulfatase ASulfogalactosilceramida Atraso mental e distúrbios psicológicos Doença de Krabbesβ-galactosidaseGalactosilceramida Atraso mental, perda de mielina Doença de Gaucherβ-glucosidaseGlucosilceramida Hepato e esplenomegalia Doença de Niemann-PickEsfingomielinaseEsfingomielina Hepato e esplenomegalia Doença de FarberCeramidaseCeramida Dermatites, atraso mental, deformação nas articulações

18 Consequência de uma mutação recessiva no cromossoma 15 Alteração nos lisossomas Ausência de uma enzima: hexosaminidase A Aumento da concentração de um lípido GM2 gangliósido Células nervosas do cérebro provocada pela afecta particularmente provoca

19 Sintomas As crianças desenvolvem-se normalmente nos primeiros meses de vida, contudo…Antes do 1º Ano: Distensão das células nervosas, levando a uma deterioração das capacidades físicas e mentais Por volta dos 2 Anos de idade: Paralisia muscular Estados de demência Convulsões Incapacidade de engolir Sobressaltos perante ruídos, culminando em surdez total Cegueira e mancha vermelha na retina. Por volta dos 3 Anos de idade:Morte da Criança

20 . Diagnóstico Durante o desenvolvimento fetal Análise do líquido amniótico obtido por amniocentese, para se testar a actividade da -N-acetil hexosaminidase A Depois de a criança nascer Testes Neurológicos Testes Físicos Testes Bioquímicos à urina, soro e leucócitos, que demonstrarão a redução ou a ineficiência da enzima

21 Terapêutica Qualquer tratamento aplicado tem um carácter paliativo. Anticonvulsivantes Técnicas para manter as vias respiratórias abertas Tubos para alimentação Nutrição e alimentação apropriadas Transplante de medula óssea, que permite a introdução de células normais no organismo, produzindo-se enzimas funcionais

22 Estão em curso testes para um medicamento que reduza a concentração de substrato da enzima hex-A; Também tem sido alvo de investigação processos de repor a enzima em falta no organismo, mas apresentam sérios obstáculos; Terapia génica e células estaminais são também potenciais formas de tratamento. Investigação Células Germinais Terapias Génicas Estratégias Promissoras

23 Leucodistrofia metacromática Deficiência ou ausência de Arilsulfatase A Acumulação de sulfatídio Converte sulfatídeo a cerebrósido Principais células afectadas: tecidos do córtex cerebral e da medula espinhal

24 Sintomas: Instabilidade na marcha Hipotonia ou fraqueza Perda progressiva da força muscular Perda da linguagem Cegueira Surdez Convulsões Sintomas

25 Diagnóstico Exames de diagnóstico: Ressonância Magnética Electroneuromiografia Punção Medular Dosagem da Arilsulfatase A Exame de urina O diagnóstico pré-natal faz-se através da análise de células do líquido amniótico ou células das vilosidades coriónicas.

26 Tratamento Não há cura: tratamento faz-se através do controlo dos sintomas e da preservação máxima da qualidade de vida dos doentes. Actualmente há investigação no sentido de encontrar soluções para combater mais eficazmente a doença: Terapia génica – manipulação de genes para sintetizar a arisulfatase A em falta; Terapia por substituição enzimática - A enzima em falha (Arilsulfatase-A) é substituída por uma enzima criada em laboratório, injectada posteriormente no paciente portador de MLD; Terapia por redução do substrato – redução do substrato: reduzir a quantidade de sulfatídeos produzida pelo organismo ; Terapia por reposição de células - Transplante de medula óssea ou de células estaminais - Transplante de sangue do cordão umbilical

27 Doença de Gaucher Doença hereditária autossómica recessivaDeficiência da enzima glucocerebrosidase Acumulação de glucocerebrosideos nos lisossomas dos macrófagos Apresenta várias formas, consoante o grau de deficiência enzimática.

28 Tipos Doença de Gaucher Tipo 1 – Forma não neuropática ou crónica do adulto (mais comum). Tipo 2 – Forma neuropática aguda ou infantil: Fatal até 3 primeiros anos de vida. Tipo 3 – Forma neuropática subaguda ou juvenil: Crianças que sobrevivam até à adolescência podem viver muitos anos.

29 Sintomas Tipo 1: complicações de fígado, baço e ossos; Hepatoesplenomegalia. Tipo 2: Hepatoesplenomegalia; anormalidades cerebrais e é usualmente fatal durante os 3 primeiros anos de vida; Tipo 3: ataxia, degeneração mental e ataques mioclónicos (convulsões), demência, espasmicidade.

30 Diagnóstico Exame físico Testes genéticos Punção medular Biópsia do baço Exame sanguíneo Raio-X ao esqueleto Ressonância magnética

31 Tratamento Terapia de reposição enzimática Terapia de redução do substrato Controlo de sintomas Transplante de medula (casos mais severos) Apoio psicológico

32 Doença de Niemann-Pick Doença hereditária recessiva Deficiência da enzima Esfingomielinase Apresenta várias formas, consoante o grau de deficiência enzimática.

33 Tipos da Doença Tipos A e B Deficiência ou ausência de esfingomielinase Acumulação de esfingomielina nas células Ausência de síntese de mielina

34 Sintomas Tipo A – aumento importante de baço e fígado (hepatoesplenomegalia) – atraso do desenvolvimento psicomotor. – Geralmente não sobrevivem após a infância Tipo A – aumento importante de baço e fígado (hepatoesplenomegalia) – atraso do desenvolvimento psicomotor. – Geralmente não sobrevivem após a infância Tipo B – Infecções pulmonares frequentes – hepatoesplenomegalia – Vulgarmente atingem a idade adulta Tipo B – Infecções pulmonares frequentes – hepatoesplenomegalia – Vulgarmente atingem a idade adulta

35 Afecta principalmente baço, fígado, medula óssea e sistema nervoso; Normalmente atingem a idade adulta. Afecta principalmente baço, fígado, medula óssea e sistema nervoso; Normalmente atingem a idade adulta. Tipo C Erro no transporte de colesterol exógeno Acumulação intracelular de colesterol não esterificado Acumulação intracelular de colesterol não esterificado SintomasSintomas

36 Diagnóstico Pré-Natal: amniocentese ou amostras de vilosidades coriónicas Após nascimento: - biopsia da medula óssea - fígado (extracção de tecido e respectiva análise microscópica) para testar o colesterol que é processado nas células Tratamento Não há cura o doente tende a morrer por infecção ou disfunção progressiva do sistema nervoso central Actualmente há investigação no sentido de encontrar soluções para combater mais eficazmente a doença: - Terapia Génica

37 Bibliografia Lehninger Principles of Biochemistry (D.L. Nelson, M. M. Cox), 5ª Edição, W. H. Freeman, 2008 Biochemistry (J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer), 6ª Edição, W. H. Freeman, 2006 ALBERTS et al, Molecular Biology of the Cell; 5th Edition, Garland Science KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N.; Robbins and Cotran – Pathologic Basis of Disease, 7th Edition, Elsevier, ª edição, Color Atlas of Biochemistry, (J. Koolman, K. H. Roehm), Thieme, 2005

38 Webgrafia sites.googlegroups.com/site/projectotutorial/doenadegaucher-telma.pdf sites.googlegroups.com/site/projectotutorial/Doenadeniemann-pickapresentao-patric.pdf


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