Produtora de Pneumocandina B0

Apresentação em tema: "Produtora de Pneumocandina B0"— Transcrição da apresentação:

1 Produtora de Pneumocandina B0
Glarea Lozoyensis Produtora de Pneumocandina B0 Esta e a foto de uma colonia de Glarea lozoyensis, fungo aquatico de produtor da Pneumocandina B0, composto precursor da caspofungina Junho/86: foi descoberto no Rio Lozoya (Madrid), um fungo aquático, de cujo extrato fermentativo isolou-se um produto com potente atividade antifúngica

2 Acetato de Caspofungina
Estrutura Molecular Acetato de Caspofungina (Caspofungina, Cancidas *) é um novo lipopeptídeo antifúngico que inibe a síntese da (1,3) D-glucana. D-glucana é essencial para a integridade da parede celular em muitos fungos, incluindo Candida spp e Aspergillus spp Figura da molecula do CANCIDAS, acetato de caspofungina, ressaltando que a droga inibe a sintese de B 1,3 D-glucano, um componente essencial da parede celular fungica Peso Molecular =

3 -(1,3)-glucana sintetase Inibidor da Síntese da Glucana
Mecanismo de Ação  -(1,6)-glucana Parede celular fúngica Dupla camada fosfolipídica da membrana celular fúngica  -(1,3)-glucana núcleo -(1,3)-glucana sintetase Inibidor da Síntese da Glucana Ergosterol Polienos Azóis Análogos Nucleosídeos

4 Atividade da Caspofungina contra Diversos Patógenos*
Suscetíveis Candida spp. Aspergillus spp. Trichophyton tonsurans Alternaria spp. Curvularia spp. Fonsecaea pedrosoi Pneumocystis carinii** Intermediários H. capsulatum Coccidioides immitis Paracoccidioides spp. B. dermatitidis Sporothrix schenckii Phialophora spp. Epidermophyton spp. Resistentes C. neoformans Fusarium ssp. Trichosporon spp. Rhizopus spp Trichophyton spp Scedosporium spp P. boydii Tabela mostrando a atividade da caspofungina contra diversos fungos baseados em estudos in vitro e modelo animal (Pneumocystis carinii) Ressaltar: A atividade da caspofungina em todas as especies de Candida, inclusive as resistentes a azois A atividade da caspofungina em todas as especies de Aspergilllus A ausencia de atividade contra Cryptococcus spp., Fusarium, e Zygomicetos (Rhizopus, Mucor, Absidia, etc.) * Teste de microdiluição em caldo, exceto para Aspergillus ** Dados in vivo

5 Estudos Farmacocinéticos
Iniciais em Humanos Resultados Estudo de dose única e múltiplas doses • Meia-vida de horas • Clearance plasmático lento Concentrações plasmáticas e meia-vida observadas suportam a administração de uma vez ao dia Acumulação moderada run bullets

6 Estudos de Farmacocinética Efeito de uma dose de ataque de 70mg
Concentrações médias mínimas de Caspofungina 2.00 Com Dose de Ataque (n=8) 1.75 1.50 Sem Dose de Ataque (n=8) 1.25 Concentração mínima (g/ml) 1.00 Conc. Alvo 1mg/ml Este grafico mostra que niveis sericos maiores são alcançados mais rapidamente após o uso da dose de ataque 0.75 0.50 0.25 0.00 2 4 6 8 10 12 14 Tempo (dias)

7 Estudos de Farmacocinética
Baixa disponibilidade oral Mais de 95% de ligação à proteína no plasma Amplamente distribuído nos tecidos animais Metabolismo envolve hidrólise, acetilação e degradação química espontânea Não é um bom substrato nem um inibidor potente do CYP-450 Eliminação hepática e renal (<2% como droga ativa na urina) Insuficiência hepática: recomenda-se a redução da dose para pacientes com insufic. hepática moderada (Child–Pugh 7-9) Este slide ressalta as características farmacocinéticas do acetato de caspofungina. Destacar: que o produto só é disponível para uso intravenoso o baixo potencial de interação medicamentosa que não e necessário ajuste de dose em insuficiencia renal e hepática leve. sem interferência de sexo ou idade

8 Estudos de Interação Medicamentosa com Ciclosporina A (CsA)
Indivíduos sadios receberam 2 doses VO de 3mg/kg de CsA com Cancidas* 70mg/d ou 35mg/d c/ intervalo de 12h. Farmacocinética da CsA não é afetada por Cancidas * Níveis plasmáticos de Cancidas * são elevados pela CsA 70mg/d: 3/4 indivíduos com ALT (2-3LSN) transitório 35mg/d: 2/8 indivíduos com  na ALT de 2x o basal Conclusões:  leve, transitório na ALT/AST observado em indivíduos que receberam 1 dia de CsA concomitante c/ Cancidas * Implicações deste achado requerem estudo adicional Este slide resume os estudos de fase 1 que avaliaram interaçoes medicamentosas da caspofungina com Ciclosporina. Ressaltar: Diminuiçao do clearance da caspofungina quando usada associada a ciclosporina, levando a elevacao dos niveis sericos da caspofungina e possivel toxicidade hepatica transitoria

9 Estudo de Interação Medicamentosa com Tacrolimus (FK-506)
A farmacocinética de Cancidas * não é afetada por tacrolimus Níveis plasmáticos de tacrolimus discrestamente diminuídos (~20%) por Cancidas * Não foi observada neste estudo, elevação das transaminases hepáticas relacionadas ao medicamento No estudo de salvação para apergilose invasiva, 17 pacientes receberam caspofungina combinada a tacrolimus A recomendação atual é administrar tacrolimus e Cancidas * com dose padrão e monitorar os níveis de tacrolimus adequadamente Este slide ressalta a ausência de efeitos do tracrolimus quando associado a Caspofungina Ressaltar que o nível sérico de Tacrolimus e reduzido no uso concomitante, requerendo dosagem sérica e ajuste da dose

10 Posologia Recomendações gerais
- Terapia empírica, candidíase invasiva e aspergilose refratária ou intolerante  Dose única de ataque  70 mg no primeiro dia  50 mg ao dia, a seguir - candidíase orofaríngea e esofágica  50 mg ao dia, sem dose de ataque Duração do tratamento: aspergilose  Com base na gravidade da doença, recuperação da imunossupressão e resposta clínica candidíase invasiva  até 14 dias após a última cultura positiva candidíase oroesofágica  7 a 14 dias

11 Posologia Aumento da dose em aspergilose: 50 para 70mg
 Considerar em pacientes s/ evidência de resposta clínica mas que Cancidas é bem tolerado Diminuição da dose: 50 para 35mg  Insuficiência hepática moderada (Child-Puig 7- 9) Após a dose de ataque de 70mg, reduzir para 35mg/dia

12 Posologia Não é necessário ajuste Após a dose de ataque de 70 mg
Em pacientes idosos (>65 anos) Pacientes com insuficiência renal Insuficiência hepática leve (Child-Pugh 5-6) Após a dose de ataque de 70 mg  manter 70 mg nas doses seguintes: considerar pacientes em uso de indutores metabólicos e ou indutor/inibidores: efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína e carbamazepina