INSERÇÃO DE DIPEPTÍDEO ENTRE OS CÓDONS 69 E 70 DA TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV-1 DETECTADA EM PACIENTE DA REGIÃO DE MARÍLIA, ESTADO DE SÃO PAULO, BRASIL:

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1 INSERÇÃO DE DIPEPTÍDEO ENTRE OS CÓDONS 69 E 70 DA TRANSCRIPTASE REVERSA DO HIV-1 DETECTADA EM PACIENTE DA REGIÃO DE MARÍLIA, ESTADO DE SÃO PAULO, BRASIL: RELATO DE CASO TANIKAWA, A.A. 1,4 ; BARRETO, S.F.D. 1 ; ALHO, M.O. 1 ; ASSIS, R.C.F. 1 ; PENÇO, J.C.F. 2 ; SOUZA, L.R. 3; GROTTO, R.M.T. 1 ; PARDINI, M.I.M.C. 1,4 1 Laboratório de Biologia Molecular, Hemocentro de Botucatu, Faculdade de Medicina, UNESP, Botucatu-SP, Brasil. 2 Hospital Regional de Assis, Assis-SP, Brasil. 3 Núcleo de Vigilância à Saúde, Marília-SP, Brasil. É a Dra. Lenice (MRG)?????Se for, está errado 4 Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, UNESP, Botucatu-SP, Brasil. OBJETIVO O presente estudo teve como objetivo relatar a presença de uma variante HIV-1 com inserção de dois aminoácidos entre os códons 69 e 70 da TR, a qual foi identificada em um paciente HIV positivo em tratamento na cidade de Marília, Estado de São Paulo, Brasil. RELATO Paciente do sexo masculino, 16 anos, caucasiano e com exposição vertical ao HIV-1 (subtipo F1). Tem histórico de carga viral (CV) e CD4 + desde 2002 e nunca apresentou CV indetectável (< 50 cópias/mL). Último exame realizado (quando??)indicou CV de 4,62 log e CD4 + de 234 cel/mm 3. Até o presente momento só realizou tratamento com ARVs da classe dos inibidores de TR análogos de nucleosídeos e não análogos, incluindo zidovudina, didadosina e efavirenz. Realizou exame de genotipagem (TRUGENE ® HIV-1 Genotyping Test) no Laboratório de Biologia Molecular do Hemocentro de Botucatu, Faculdade de Medicina (UNESP), um dos pontos executores da Rede Nacional de Genotipagem (RENAGENO) do Ministério da Saúde, em julho de 2011. A sequência obtida mostrou a inserção de dois aminoácidos entre os códons 69 e 70, além da mutação treonina/serina no códon 69. A mutação T69S foi seguida das inserções Ser-Gly (SG) e/ou Ser-Ala (SA), sugerindo a presença de mais de uma variante viral positiva para a mutação em questão. O perfil de mutação incluiu as mutações A62V, K101P/Q, K103N, V106I, V179D/E, Y188L, T215Y no gene da transcriptase reversa, além das mutações L10I e M36I na protease. Não foi observada nenhuma resistência aos inibidores de protease. Em contrapartida, aos inibidores de TR (ITRs) houve resistência a múltiplas drogas pertencentes a esta classe. A falha terapêutica às drogas antirretrovirais pode ocorrer por diversos fatores e um dos mais importantes é o desenvolvimento de resistência aos medicamentos comumente utilizados na prática clínica. Há diferentes mecanismos envolvidos neste evento, sendo um deles a inserção no códon 69 da TR. No entanto, sua participação na via de resistência aos ITRs análogos de nucleosídeos ainda é controversa. A inserção de dois aminoácidos no códon 69, por si só, não confere resistência significativa aos ITRs, no entanto, quando associada a substituições como T215Y e M41L ou L210W, pode ocasionar a emergência de variantes resistentes a múltiplos análogos de nucleosídeos. O uso prolongado de AZT está relacionado com a presença destas inserções e padrões distintos de aminoácidos inseridos (Ser-Ser, Ser-Ala ou Ser-Gly) podem conferir fenótipos de resistência aos ITRs sutilmente diferentes. Apesar da prevalência relativamente baixa das inserções no códon 69, vírus carregando estas mutações frequentemente apresentam resistência de nível moderado a alto, a todos os inibidores de TR análogos de nucleosídeos. DISCUSSÃO INTRODUÇÃO A terapia antirretroviral dos indivíduos infectados pelo HIV é monitorada pela análise periódica da carga viral plasmática e o objetivo principal é manter a supressão viral abaixo de 50 cópias/mL. No entanto, a capacidade do HIV-1 em desenvolver mutações de resistência às drogas representa o principal obstáculo para a duração da efetividade da terapia anti-HIV-1. Substituições em ponto de uma ou duas bases no gene da transcriptase reversa (TR) estão associadas com resistência aos inibidores desta enzima. Além disso, já foi relatado que a resistência a múltiplos análogos nucleosídeos pode também ser resultante de diversas inserções/mutações encontradas. A inserção de dois aminoácidos entre os resíduos 69 e 70 da TR do HIV-1 foi descrita em pacientes sob uso prolongado da terapia com AZT, frequentemente junto com (ou seguida pela) administração de outros inibidores nucleosídeos. FIGURA 1: Eletroferograma da região gênomica da transcriptase-reversa do HIV-1, mostrando a inserção de dois aminoácidos entre o códon 69 e 70