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Hepatites Virais (A-E) (muitas figuras obtidas do CDC, de Linda Stannard e da home page de Derek Wong)

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1 Hepatites Virais (A-E) (muitas figuras obtidas do CDC, de Linda Stannard e da home page de Derek Wong)

2 A Infecciosa Soro Hepatites virais Entéricas Parenterais F, G, TTV outras? E NANB BD C Viral Hepatite - Histórico

3 Hepatites não-A, não-B: Hepatite C (flavivírus) Hepatite Delta ou D (vírus defectivo) Hepatite E (calicivírus) Hepatite G (flavivírus; hepatite?) Outras hepatites virais?

4 Fonte de virus fezessangue/ fezes Via de transmissão fecal-oralpercutânea permucosa percutânea permucosa percutânea permucosa fecal-oral Cronicidadenãosim não Prevençãopré/pos- exposição - tratamento de água pre/pos- exposição teste de doadores modif. de comportam. pre/pos- Exposição modif. de comportam. Tratamento de água Tipos de Hepatites ABCDE

5 Hepatites virais Transmissão entérica: A e E Transmissão parenteral: B,C,D

6 Hepatites virais Outros vírus que causam ocasionalmente hepatites: CMV, EBV, HSV, Febre amarela, Rubéola

7 Hepatite A - Causada por um picornavírus (Picornaviridae) do gênero Hepatovírus (enterovírus 72) - RNA fs, não envelopado, icosaédrico, 27 nm

8 8 REPLICAÇÃO VÍRUS RNA FITA SIMPLES POLARIDADE POSITIVA Núcleo Membrana Adsorção Penetração RNA (+) RNA (-) Replicação Brotamento/ envelopamento Montagem (inclusão? ) Síntese Proteínas Perda envelope Desencapsidamento

9 Hepatite A from L. Stannard, with permission

10 Hepatite A Características clínicas: - período de incubação 3-5 semanas - mais leve do que Hep B - infecções assintomáticas comuns, especialmente em crianças - adultos (em particular gestantes) doença severa - convalescença pode ser prolongada - não há casos crônicos Complicações: -Hepatite fulminante = rara (0.1% dos casos)

11 Epidemiologia - endêmica na maioria dos países - declinando nos países desenvolvidos - alta incidência em populações economicamente mais pobres economicamente mais pobres - associada a baixas condições de sanitarismo sanitarismo Hepatite A

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13 Transmissão: - Via fecal-oral (contato, fômites) - Alimentos manipulados - Contaminação de águas - Frutos do mar em águas poluídas - Sistema de esgotos deficientes Hepatite A

14 Endemicidade Inci dência Idade pico de infecçãoPerfil de Transmissão AltaBaixa a Alta início da infância Pessoa para pessoa; surtos incomuns ModeradaAlta tarde na infância/ jovens adultos Pessoa para pessoa; surtos c/alimentos e água Baixa jovens adultosPessoa para pessoa; Muito baixaMuito baixa AdultosViajantes; surtos incomuns Hepatite A - Transmissão surtos c/alimentos e água

15 Incubação:Média 30 dias (15-50 dias) Icterícia por 14 anos, 70%-80% Complicações:Fulminante Colestática Recorrente Sequelas crônicas:Nenhuma Hepatite A - Características Clínicas

16 Patogenia Vírus penetra via TGI => hepatócitos Viremia é passageira Vírus eliminado nas fezes duas semanas antes dos sinais clínicos Hepatite A

17 Diagnóstico: - IgM anti- HAV no soro Hepatite A

18 Prevenção: Vacinação (vacina inativada) Imunização passiva (raro)

19 HEPADNAVIRIDAE - fita dupla parcial de DNA - envelopado (HBSag) - transcrição reversa 2 gêneros: - Ortohepadnavirus: Hepatite B - Avihepadnavirus - fita dupla parcial de DNA - envelopado (HBSag) - transcrição reversa 2 gêneros: - Ortohepadnavirus: Hepatite B - Avihepadnavirus

20 Hepatite B - Hepadnavírus - esféricos, 42 nm (Dane particles) - envelopados - formas tubulares - grande quantidade de vírus no plasma de portadores - somente afeta humanos - não há outros reservatórios

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22 HBV- multiplicação

23 Carboxipeptidase D RNA pol II

24 Antígenos do HBV: HBsAg = prot. envelope HBcAg = ag interno (capsídeo) HBeAg = prot. secretada, não estrutural função desconhecida HBsAg HBcAg

25 Hepatite B - 3% desenvolvem hep cronica ativa - carcinoma hepático - infecções perinatais: > risco antigenemia crônica > risco antigenemia crônica hep cronica hep cronica cirrose cirrose hepatoma hepatoma

26 Hepatite B Descrição clínica Descrição clínica - Período de incubação dias (média 70) - anorexia - náusea - vômitos - dores abdominais - artralgia - erupções - icterícia - febre leve ou ausente - varia de leve a fulminante, com necrose hepática aguda com necrose hepática aguda - infecções perinatais

27 Transmissão Perinatal comum Transplacentária mais rara (5 -10%)

28 Sexual - profissionais do sexo e homossexuais Parenteral - Usuários de drogas injetáveis, trabalhadores da saúde Perinatal - Mães positivas para HBeAg: muito mais prováveis de infectar seus filhos. Indefinida – contato familiar entre infectados e não infectados Transmissão perinatal + indefinida são as principais formas de transmissão em populações de alta prevalência. Hepatite B Modos de Transmissão

29 Hepatite B Epidemiologia Epidemiologia - Letalidade: 1% em maiores de 40 anos - Portadores (adultos) em 0,1% a 20% - Crianças: portadores em 70% a 90% - Portadores podem não ter antecedentes de hepatite clínica. de hepatite clínica.

30 AltaModerada Baixa/Não Detectável sanguesêmenurina sorofluido vaginalfezes exsudatos de feridas salivasuor lágrimas leite materno Concentração de HBV em alguns fluidos corporais

31 Hepatite B HBsAg no soro = multiplicação viral HBeAg = multiplicação viral em alta HBcAg = não encontrado no sangue

32 Subtipos e genotipos de HBV Pelo menos 5 tipos antigênicos de HBsAg já foram identificados. O determinante de grupo, a, é encontrado em todas as preparações de HBsAg. Mutações nesta região tem sido descritas em indivíduos imunizados que subsequentemente são infectados, em portadores de HBV e indivíduos infectados que receberam imunoterapia. Dois pares de determinantes de subtipos (d, y & w, r) tem sido demosntrados mas são mutualmente exclusivos (ou seja, se comportam como alelos). Heterogeneidade antigênica do determinante w, assim como outros determinantes (q, x ou g) também foram descritos.

33 Oito subtipos são prevalentes: (ayw, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4 and adr) Estes tem distribuição geográfica distinta – com algum overlap. A análise de sequencias de DNA viral tem substituindo a tipagem antigênica pela genotipagem – revela diferenças de 8-14% ao nível de nucleotídeos. Genotipos diferentes tem também diferentes distribuição geográfica, havendo alguma, mas não total, correspondência entre genotipo e subtipo sorológico. Primatas tem seu próprio genotipo de HBV, sugerindo co-evolução do vírus e hospedeiro, e não transmissão horizontal entre espécies de primatas. Subtipos e genotipos de HBV

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35 sinais HBeAg anti-HBe anti-HBc total (IgG + IgM) IgM anti-HBc anti-HBs HBsAg Hepatite B aguda com recuperação semanas após exposição Título

36 Hepatite B Crônica HBsAg + por > 6 meses Pode ou não haver doença hepática ativa (DHA). Geralmente quando há DHA=> intensa replicação viral, ou seja: HBeAg + ALT elevada

37 Hepatite B Crônica – Mutantes pré- core (pré-C ou pré-capsídeo) Alguns portadores crônicos: HBsAg + ALT elevada Intensa replicação viral, HBeAg – Ocorrência de mutações na região pré-C do genoma, => não há expressão do HBeAg; Curso clínico: mais grave > cirrose e carcinoma hepatocelular pior resposta ao tratamento.

38 Hepatite B Crônica – Mutantes pré- core (pré-C ou pré-capsídeo) A alteração mais freqüentemente => mutação G1896A, que ocorre no códon 28. Outras mutações na região pré-core também podem impedir a expressão do HBeAg., co como deleções e mutações nos códons 1, 2 e 29 da região pré-C.

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41 IgM anti-HBc anti-HBcAg total HBsAg aguda (6 Meses) HBeAg crônica (Anos) anti-HBe Anos semanas após exposição Título Hepatite B crônica

42 HEPATITE B CRÔNICA from L. Stannard, com permissão

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44 infecção sintomática infecção crônica Idade à infecção Infecção sintomática % Nascim. 1-6 Meses7-12 Meses 1-4 Anos Cr. mais velhas e Adultos Evolução de infecções pelo HBV por idade infecção crônica (%)

45 Alta (>8%): 45% da população global –risco de infecção durante a vida: >60% – infância infecções comuns Intermediário (2%-7%): 43% da população global –risco de infecção durante a vida: 20%-60% –infecções em todas as faixas etárias Baixa (<2%): 12% da população global - risco de infecção durante a vida: <20% –maioria em adultos sob risco Perfís da infecção crônica- HBV

46 HEPATITE B x CÂNCER (CHC) 7 O cancer + FREQ EM HOMENS 9 O cancer + FREQ EM MULHERES > MORTES ANUAIS (4 Homens : 1 Mulher) Países desenvolvidos: 2-5/ / ano outros: / / ano - relação HB Persistente X CHC: 5 a 20% China 1 a 5% América do Sul 0,1 a 1% mais desenv

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48 HEPATITE B DIAGNÓSTICO: Clínico + Provas de função hepática Testes laboratoriais específicos: ELISAs para: - HBsAg - anti-HBsAg - anti-HBcAg - HBeAg - antiHBeAg -IgM presente até 6 meses após infecção aguda

49 Hepatite B Anticorpos: Anti-HBs = tarde durante a convalescença Anti-HBe = indica queda na multipl viral Anti-Core (anti-capsídeo) IgM = infecção recente Anti-core IgG = depois da IgM; permanece em portadores e recuperados Vacinados: desenvolvem somente anti-HBsAg

50 HEPATITE B VACINAS: - A partir de plasma de portadores (antiga) - HBsAg clonado em leveduras

51 HEPATITE B IMUNOPROFILAXIA Determinar condições de esposição percutâneanão percutânea Doador HBsAg + HBsAg - Vacinado Não vacinado HB Ig (0,06 ml/kg) + vacina em dif. local Não proceder à profilaxia

52 HEPATITE B Vacina: Hbsag recombinante Vacinação: após 3 doses: 95% reagentes Pessoas de alto risco: áreas da saúde parceiros sexuais de portadores filhos de mães portadoras homossexuais prostitutas tatuados pessoas c/contato com sangue contato sexuais c/ contaminados Vacina: Hbsag recombinante Vacinação: após 3 doses: 95% reagentes Pessoas de alto risco: áreas da saúde parceiros sexuais de portadores filhos de mães portadoras homossexuais prostitutas tatuados pessoas c/contato com sangue contato sexuais c/ contaminados

53 Hepatite B Imunização passiva: - em não imunes, após episódio único de exposição (ex. agulhas) único de exposição (ex. agulhas)

54 - é um flavivírus ( fam. Flaviviridae) - é um flavivírus ( fam. Flaviviridae) - gênero Hepacivírus - globulares (50 nm) - RNA fs polaridade positiva 9,5 kb - nucleocapsídeo icosaédrico - envelopado Vírus da Hepatite C

55 VÍRUS DA HEPATITE C - identificado por Choo et al. (1989) - difícil cultivo in vitro - recentemente visualizado

56 região hipervariável capsídeo proteinas do envelope protease/helicase RNA polimerase RNA-dependente c22 5 cor e E1E2NS 2 NS 3 33c NS 4 c-100 NS 5 3 O genoma do HCV

57 VÍRUS DA HEPATITE C (HCV) seis tipos (1-6) e vários subtipos (1a, 1b, etc) - seis tipos (1-6) e vários subtipos (1a, 1b, etc) - identidade entre seqüências: entre tipos: 66-69% entre tipos: 66-69% entre subtipos: 77-80% dentro de cada subtipo: 91-98% - - até o presente: 1b, 2a, 2b e 3: distribuição mundial

58 Hepatite C Epidemiologia Distribuição: - genótipos 1b,2a, 2b e 3 => mundial 4 => África do norte e central 5 => África do Sul 6 => Sudoeste da Ásia - prevalência no mundo: ~ 1% (170 milhões infectados) - no Brasil: 3 milhões infectados Diagnosticados: 20% ( 70% por acaso) 30% => cirrose em 10 anos 5% => câncer hepático

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61 Replicação HCV Adsorção - penetração Muitas proteínas mediam a adsorção/penetração do HCV: CD81, Scavenger receptor B1, Claudina 1, Ocludina, Very low density lipoprotein receptor (VLDL).

62 Adsorção - HCV

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64 Replicação - HCV O RNA viral é traduzido em uma longa poli-proteína, que a seguir é clivada por proteases virais e celulares. O ciclo replicativo do HCV é intimamente ligado ao metabolismo de gorduras. As proteínas do HCV se associam ao retículo endoplásmico (RE), que é o o sítio de replicação do HCV A montagem se dá em gotículas de gordura. Vírions deixam a célula pegando carona no caminho de secreção da apolipoproteina B.

65 HCV e colesterol HCV replica em vesículas membranosas envolvidas na montagem das very low density lipoproteins (VLDL), produzidas em hepatócitos para secretar triglicerídeos e colesterol. A co-localização da replicação do HCV e montagem de VLDL permite a co-montagem e secreção de HCV + VLDL (fig. 1). Tratamento de células com agentes que bloqueiam especificamente a secreção de VLDL inibem a produção de HCV ao mesmo tempo, sugerindo que estas drogas podem ser úteis no tratamento de HCV infection. From Jin Ye Molecular Genetics Laboratory, Texas Southwestern University

66 HCV e colesterol A replicação viral pode ser (temporariamente) interrompida com: lovastatina => inibidora de colesterol: inibe a 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA redutase, uma enzima da via do mevalonato responsável pela síntese de colesterol em células de mamíferos.

67 HCV e síntese de colesterol From Jin Ye lab, Molec. Genetics, University of Texas Southwestern

68 Figure 1 Viral life cycle and major host cell defense pathways Sklan E H et al. (2009) Mechanisms of HCV survival in the host Nat Rev Gastroenterol Hepatol doi: /nrgastro

69 Incubação:Média 6-7 sem (2-26 sem) Doença clínical (Icterícia):30-40% (20-30%) Hepatite crônica :70% Infecção Persistente:85-100% Imunidade:Sem indução de anticorpos protetores Hepatite C - Sinais

70 Hepatite C crônica Definida como > 6 meses de viremia Viremia também considerada causa primária de Hepatoma. O quadro da Hepatite C crônica é essencialmente o mesmo da Hepatite B crônica. todas as manifestações de Hepatite B crônica podem ser vistas, embora com frequência menor (tais como hepatite crônica persistente, hepatite crônica ativa, cirrose, e carcinoma hepatocelular.

71 sinais anti- HCV ALT Normal Hepatite C Perfil sorológico típico Título Meses Anos Tempo após exposição

72 HCV - Epidemiologia Transmissão: - - usuários de drogas injetáveis - transplantados e transfusionados antes de sexual - contatos familiares - transfusões - via parenteral profissionais da saúde - desconhecida

73 HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS - - p.i. 2-4 meses (média 5 semanas) - usualmente subclínica - agudas: começo insidioso anorexia dores abdominais náusea vômitos 1/4 icterícia fulminante: só no Japão - anticorpos anti-HCV - ausência de marcadores para outras hepatites - ALT alta

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76 Meses após exposição ALT Icterícia Sinais Clínicos Biópsia: Hepatite Cronica Ativa Biópsia: Cirrose Anticorpos HCV - curso da infecção

77 HEPATITE C - ACHADOS CLÍNICOS ~ ~ 80% casos => cronicidade destes, 20 a 35% => cirrose hepática uma porção significativa=> carcinoma hepatocelular

78 HEPATITE C CRÔNICA pode ser sintomática ou assintomática - pode ser sintomática ou assintomática - maioria permanece ~ 10 anos sem sinais - em alguns: fadiga, fraqueza, depauperamento, ascite - morte por colapso hepático => 20-25% dos casos - indicação para transplante - alcoolismo => cofator importante

79 HEPATITE C - CRÔNICA - importantes no curso da doença: - modo de infecção (dose de vírus) - genótipo do vírus - alcoolismo - MHC individual

80 HCV - DIAGNÓSTICO - Anticorpos anti-HCV (ELISA) - ELISAs: peptídeos sintéticos (p21 e p23) - detecção do genoma por PCR - sangue com Ac anti- HCV => descartar - sangue com ALT elevada => descartar Cultivo in vitro: não é usado

81 HCV - Tratamento - alfa interferon ( -IFN) + - ribavirina Sucesso do Tratamento: tem relação com genótipo: tipo 1 mais resistente

82 Transfusão ou transplante de doador infectado Uso de drogas injetáveis Hemodiálise (anos de Tratamento) Acidentes com agulhas e frascos quebrados Exposição sexual/ domiciliar a contatos anti-HCV- positivos. Multiplos parceiros sexuais Parto de mãe infectada Fatores de risco associados à transmissão do HCV

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85 Diagnóstico Laboratorial Anticorpos anti-HCV - geralmente usado para diagnosticar a infecção. Inútil na fase aguda => leva pelo menos 4 semanas p.i. para Acs => detectáveis. HCV-RNA - Para diagnóstico na fase aguda. Mais usada para monitorar a resposta ao tratamento. Antígenos do HCV - um ELISA para antígenos do HCV está disponível. Tem a mesma capacidade de testes de detecção de RNA, porém mais baratos e simples.

86 Tratamento Interferon (IFN) - pode ser considerado para pacientes com hepatite crônica ativa. A taxa de resposta é em torno de 50% mas 50% desses vão sofrer relapso por abandono de tratamento. Ribavirina- em combinação com IFN é mais eficaz do que como única droga.

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88 HCV e progressão para carcinoma hepatocelular

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90 Triagem de sangue, órgãos, doadores Modificação de comportamento de alto risco Precauções com sangue e líquidos corporais Prevenção de Hepatite C

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92 VÍRUS NÃO CLASSIFICADOS Hepatite G (Ga e Gb; GBV) (Flaviviridae) Hepatite Delta (HDV) (Deltaviridae) (Deltaviridae) Com genoma contendo RNA:

93 HEPATITE DELTA (HDV) - vírus defectivo - envelope de HBSag - internamente um antígeno único (Ag Delta) - genoma de RNA - não pode infectar célula sozinho - síntese de VHD => supressão temporária da síntese de prots do HepB

94 Vírus da Hepatite D (Delta)

95 Coinfecção –Doença severa aguda. –Baixo risco de infecção crônica Superinfecção –usualmente desenvolvem HD crônica. –Alto risco de doença crônica severa. –pode se apresentar como hepatite aguda. Hepatite D - Clínica

96 Exposição percutânea uso de drogas injetáveis Exposição permucosas contato sexual Hepatite D - Transmissão

97 anti-HBs sinais ALT Elevada total anti-HDV IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg HBV - HDV - Coinfecção Típico perfil sorológico Tempo após exposição Título

98 Icterícia sinais ALT total anti-HDV IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg HBV - HDV - Superinfecção Típico perfil sorológico Tempo após exposição Título

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100 HEPATITE DELTA DIAGNÓSTICO - Anticorpos IgM anti-Delta no soro - Ag Delta no soro ou fígado (biópsia)

101 Coinfecção por HBV-HDV Profilaxia pré ou pós-exposição para prevenir a infeção por HBV. Superinfecção HBV-HDV: Educação para reduzir comportamento de risco entre portadores crônicos de HBV. Hepatite D - Prevenção

102 Hepatite E - Calicivírus (icosaédrico, 27 nm, RNA fs)

103 Hepatite E - Transmitida por via fecal-oral Características clínicas: - P.I dias - Aguda, auto-limitante - Sem portadores - Geralmente em adultos anos Complicações: Hepatite fulminante em gestantes: mortalidade até 40% mortalidade até 40%

104 Hepatite E Patogenia: - similar à Hep A. - replicação inicial no intestino, seguida de replicação no fígado. seguida de replicação no fígado. - viremia passageira. - grande quantidade de vírus necessária para estabelecer necessária para estabelecer a infecção. a infecção.

105 Incubação:Média 40 dias (15-60 dias) Taxa de mortalidade:Geral 1%-3% Gestantes 15%-25% Gravidade da doença:Aumenta com idade Sequelas crônicas :Nenhuma Hepatite E - Clínica

106 sinais ALT IgG anti-HEV IgM anti-HEV Virus nas fezes Hepatite E Típico perfil sorológico Título semanas após exposição

107 Hepatite E Epidemiologia: - ainda pouco conhecida - surtos na China, México e norte da África norte da África - usualmente grande contaminação de água com fezes de água com fezes - transmissão a contatos incomum: muito vírus p/ transmissão. muito vírus p/ transmissão.

108 - Maioria dos surtos associadas com agua de beber contaminada com fezes. - Muitas epidemias no subcontinente indiano, USSR, China, Africa e México. - Nos países onde surtos de HE não foram documentados (como o Brasil), há uma baixa prevalência de anticorpos anti-HEV (<2%) em populações saudáveis. A fonte de infecção para estas pessoas é desconhecida. - Minima ( ou inexistente) transmissão pessoa-a-pessoa. Hepatite E Epidemiologia

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110 Evitar águas (e gêlo!) com chance de contaminação, frutos do mar e frutas ou vegetais não cozidos ou não descascados pelo viajante. Imunoglobulina preparada por doadores de países onde a doença não causa surtos pode não proteger contra a infecção. Eficácia endêmica de imunoglobulina preparada de doadores de áreas endêmicas. Não há vacinas até o momento Prevenção e Medidas de Controle para viajantes a regiões endêmicas para HEV

111 Família Circoviridae -Transfusion transmitted virus (TTV) - Encontrado em sangue de doadores - Nenhuma associação com hepatites - DNA fs 1,76 a 3,7 kilobases - simetria icosaédrica


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