XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde

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1 XII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia e Tisiologia SBPT Perspectivas de novos tratamentos para tuberculose Marcus B. Conde marcusconde@hucff.ufrj.br

2 Sumário Porque novo tratamento para TB Perfil desejado do novo fármaco Fases da descoberta de um novo fármaco Novos fármacos para TB Moxifloxacina e rifamicinas Resultados alcançados Estudos em andamento Conclusões

3 Esquema de tratamento atual 2RHZE/4RH = Eficácia -- Adesão reações adversas freqüência das doses Tempo de tratamento* início da ação sensibilidade *capacidade esterilizante Efetividade 70% 95% interação medicamentosa RH qualidade dos serviços supervisão

4 Permitir a redução do tempo de tratamento da TB sensível (≤ 2 meses) Baixa toxicidade (< 1%) Permitir a administração intermitente Simplificar o tratamento da TB Permitir a administração concomitante com outros medicamentos anti-TB Melhorar a eficácia do tratamento da TB-MR Não interferir com antiretrovirais Perfil desejado do novo fármaco anti-TB

5 Básica Pré-clínicaClínica Laboratório química genética in vitro outros Cobaias segurança biodisponibilidade estabilidade eficácia outros Humanos segurança farmacocinética farmacodinâmica dose mínima efetiva dose máxima tolerável eficácia tolerabilidade CH 3 C 1 R 1-10 Fases de descoberta de um fármaco

6 Fase I Primeiros ensaios envolvendo seres humanos (voluntários saudáveis) com novas substâncias. Não são controlados e nem cegos Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e, quando possível, o perfil farmacodinâmico Farmacocinética: modificações que o sistema biológico produz no princípio ativo (AUC) Farmacodinâmica: modificações que o princípio ativo produz no sistema biológico

7 Fase II (estudo terapêutico piloto) Eficácia e segurança a curto prazo em pacientes com a enfermidade. Na TB existem dois tipos de estudo clínico de fase II Prova de conceito: EBA (monoterapia, 14 dias) Estudos IIb (juntamente com outros fármacos anti-TB)

8 Braço controle 2RHZE/4RH diário 8 semanas Braço experimental diário 8 semanas Estudos de fase IIb Baar + endpoint primário Cultura semanal até a 8° semana randomização Fase de continuação: RH (ATS/CDC/IDSA) East African/British Medical Research Council. Lancet 1972;1:1079–1085.

9 Fase III (estudo terapêutico ampliado) Estudo IIb ampliado (condições próximas rotina normal). Eficácia e segurança a curto e a longo prazo. Valor terapêutico absoluto e relativo do medicamento. Reações adversas mais freqüentes

10 Nitroimidazol PA- 824 EBA. Fase IIb (TB sensível e MR): implementação Sem resistência cruzada. Pode  eficácia para TB MR Dose ideal e RA não determinadas Nitroimidazol OPC-67683 EBA. Fase IIb (TB sensível e MR): implementação Sem resistência cruzada. Pode  eficácia para TB MR Dose ideal e RA não determinadas FluoroquinolonasFase IIb para TB sensivel concluído e em andamento Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO. Sem dados de segurança em crianças e grávidas. Diarilquinolina- TMC 207 EBA. Fase II para MR: andamento Sem resistência cruzada. Pode  eficácia para TB MR Toxicidade (longa vida tecidual). Interação com R. Rifampicina (R) Rifapentina (P) em dose otimizada EBA. Fase IIb: para TB sensível em andamento e implementação Capacidade esterilizante que pode reduzir tempo de TTTO Sem atividade na MR. Possível interação medicamentosa

11 Fluoroquinolonas moxifloxacina

12 RHZ RHZM RMZ Atividade esterilizante RMZ > RHZ / RHZM em murinos Nuermberger and Grosset, AJRCCM, 2004;169:421

13 AJRCCM 2006; 174: 331–338 AJRCCM 2009; 180: 273–280 Lancet 2009; 373: 1183-1189 TBTC estudo 27TBTC estudo 28Rio Moxi/FDA RHZM vs RHZERMZE vs RHZERHZM vs RHZE Estados Unidos, Canadá Estados Unidos, Canadá, Brasil e África Brasil # taxa de conversão (4,3%) não significativa Bem tolerada # taxa de conversão (4,3%) não significativa Bem tolerada # taxa de conversão (17%) significativa (p=0.02). Estudos clínicos de fase IIb com moxi

14 Endpoint primário Cultura com 8 semanas CoorteMoxifloxacina Cult neg % Etambutol Cult neg % valor p Cultura disponível (realizada) 57/6785%45/6668%0.02 Intent To Treat (não realizada = falha) 57/7277%45/7463%0.056 Intent to Treat (considerando o resultado da última observação feita) 61/7282%49/7468%0.04 Lancet 2009; 373: 1183-1189

15 Proporção de pacientes com cultura negativa por semana 0.04 0.001 0.0001 0.01 0.30 0.14 0.02 Lancet 2009; 373: 1183-1189

16 Conclusões do estudo Rio Moxi/FDA Moxi (com RHZ) esterilizou a cultura mais frequenemente e mais rápido que o etambutol 85% vs. 68% cultura negativa na semana 8, p=0.02 Tempo mediano para culturas negativas 36 dias vs. 42 dias, p=0.03 Braço Moxi foi superior apesar de ter mais pacientes com cavitação no Rx Toxicidade foi similar nos dois braços Esses dados sugerem que a moxifloxacina tem potencial para encurtar de forma significativa o tatamento da TB Trials utilizando a moxifloxacina em regimes de tratamento com tempo encurtado estão justificados

17 Rifampicina Rifapentina Rifamicinas ? como foi determinada a dose atual em todo mundo ?

18 H 300 mg R 750 mg 822 new TB cases (baar +) Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94 H 300 mg R 600 mg H 300 mg R 450 mg H 300 mg + E 15 mg/kg/dia 20 sem 12 meses 18 meses Após conversão N=552 N=330 Conversão e recidiva < R 450 mg; = R 600 mg e R 750; = HE 18 m e 12 m

19 BMJ 1972;1: 765

20 Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(8): 2994–2996 Estudo de EBA (fase IIa) demonstrando maior atividade e segurança de doses maiores de R

21 Objetivo tratamento de ultra curta duração para TB (3 meses) Métodos H 900 - R 1200 mg - S 1000 mg Resultados 100% conversão da cultura após 3 meses de tratamento 100% cultura negativa após 1 ano 16% de recidiva entre 12- 24 meses. Bull Int Union Tuberc 1976; 51:71–75

22 Tempo de tratamento: 10 semanas Tempo de follow up: 3 meses PLoS Medicina 2007; 4(12): e344

23 AJRCCM 2008; 178: 989-993 a=4 sem; b=8 sem; c=10 sem; d=12 sem

24 TBTC 29TBTC 29BFDARioMAR Estados Unidos, Canadá, Brasil e África (fase IIb) Estados Unidos (fase I) Africa do Sul (fase IIb) Brasil (fase IIb) 2P10HZE 5/7 vs 2R10HZE 5/7 P (5, 10, 15 e 20 mg/kg/dia) 2P7.5HZE 7/7 vs 2P10HZE 7/7 vs 2R10HZE 7/7 2P7.5HZM 7/7 vs 2R10HZE 7/7 P vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb - segurança Dose diária máxima tolerada de P (saudáveis) P (# doses) vs R diário na fase intensiva - ativid. anti-Mtb - segurança P e M diário no lugar de R e E - ativid. anti-Mtb - segurança

25 A otimização da exposição às rifamicinas (maiores doses de R ou de P) poderá resultar em maior eficácia anti- Mtb com consequente redução do tempo de tratamento da TB sensível A melhor rifamicina para dose diária será aquela que for melhor tolerada na maior concentração Conclusões

26 Laboratório de Pesquisa Clínica em Tuberculose Instituto de Doenças do Tórax (IDT) Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) marcusconde@hucff.ufrj.br