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Câncer: Entendendo o Risco do Benzeno Profa. Dra. Carmen Silvia Passos Lima Disciplina de Oncologia Clínica Departamento de Clínica Médica Faculdade de.

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1 Câncer: Entendendo o Risco do Benzeno Profa. Dra. Carmen Silvia Passos Lima Disciplina de Oncologia Clínica Departamento de Clínica Médica Faculdade de Ciências Médicas Universidade Estadual de Campinas

2 O que é carcinogênese? Cascata de eventos Transformação de célula normal em anormal Proliferação da célula anormal Tumor no tecido de origem Características do tumor Destrói o tecido de origem Invade tecidos vizinhos Dá origem a metástases De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2008 Ministério da Saúde: Câncer Relacionado ao Trabalho 2006 INCA. Vigilância do Câncer Relacionado ao Trabalho e ao Ambiente 2006

3 Célula normal e célula cancerosa Células do melanoma em pele normal e metástase Lewis R. - Human Genetics, 1999

4 O que é o benzeno? Líquido claro Altamente inflamável Evapora se exposto ao ar Resulta de processo naturais Vulcões Queimadas de florestas Resulta da atividade humana

5 Como nos expomos ao benzeno? Indústria petroquímica Industria siderúrgica Postos gasolinaFumaça veículos

6 Como nos expomos ao benzeno? SapateirosFaxineirasPintores

7 Como nos expomos ao benzeno? Oficinas mecânicas Lavanderias industriais

8 Como nos expomos ao benzeno? Tabagismo

9 Quais doenças hematológicas? Biópsia de medula óssea Linfonodos

10 Leucopenia e neutropenia Leucócitos Combate à infecções Leucopenia Número < 4,0-5,0x10 3 /mm 3 Neutrófilos Combate à bactérias Neutropenia Número < 1,4-1,5x10 3 /mm 3 Número < 1,0x10 3 /mm 3 Afastado o benzeno Valores normais em 50% indivíduos Ruiz et al. Pathol Res Pract 1994: 190:

11 Anemia aplástica Lesão célula progenitora Anemia Leucopenia Plaquetopenia Sinais e sintomas Fraqueza Infecções Sangramentos Terapêutica Imunossupressores Transplante de medula óssea Óbito em 50% dos casos graves

12 Anemia aplástica

13 Leucemia mielóide aguda Lesão célula precursora Mieloblastos na medula óssea Menor produção de células normais Anemia Leucopenia Plaquetopenia Células circulam no sangue Infiltram tecidos e orgãos Quimioterapia e transplante de medula óssea Óbito em 70-90% dos adultos

14 Leucemia mielóide aguda

15 Leucemia linfóide aguda Lesão célula precursora Linfoblastos na medula óssea Menor produção de células normais Anemia Leucopenia Plaquetopenia Células circulam no sangue Infiltram tecidos e orgãos Quimioterapia e transplante de medula óssea Óbito em 20-30% das crianças

16 Leucemia linfóide aguda

17 Leucemia mielóide crônica Lesão principal em célula precursora Acúmulo granulócitos Menor produção de eritrócitos Células circulam no sangue Infiltram tecidos e orgãos Transformação para leucemia aguda Quimioterapia com mesilato de imatinibe Doença crônica?

18 Leucemia mielóide crônica

19 Mielodisplasia Lesão em células progenitora Eritrócitos anormais Leucócitos anormais Plaquetas anormais Menor produção de células normais Anemia Leucopenia Plaquetopenia Transformação para leucemia aguda Terapêutica ineficaz

20 Mielodisplasia

21 Linfomas Lesões células linfóides Linfonodomegalia Hepatomegalia Esplenomegalia Terapêutica Quimioterapia Transplante medula óssea Prognóstico intermediário

22 Quais tumores sólidos? Câncer de pulmão Câncer cavidade oral Câncer faringe Câncer laringe Câncer esôfago Câncer bexiga Câncer pâncreas

23 O porque dos tumores? Angiogênese Processo Progressão Processo Propagação Processo de Iniciação Processo Conversão

24 Câncer de pulmão Alta incidência Manifestações clínicas Tosse Escarro hemoptóico Dispnéia Terapêutica Cirurgia Quimioterapia Radioterapia Alta mortalidade Sobrevida 8-12 meses

25 Tabagismo e câncer de pulmão Hábito anterior e atual Fumantes Ex-fumantes Não fumantes Não fumantes expostos tabaco Não fumantes não expostos tabaco Não fumantes expostos tabaco Não fumantes não expostos tabaco Número de cigarros ao dia Maior que 25 Nenhum VariávelRisco 15 vezes 4 vezes Referência 30% maior Referência 8 vezes 14 vezes 24 vezes Referência

26 Tumor de cabeça e pescoço Tabagismo Risco 8 vezes maior Manifestações clínicas Depende localização Terapêutica Cirurgia Quimioterapia Radioterapia Cessar o tabagismo

27 Qual exposição ao benzeno? Exposição consistente Exposição crônica Variação do metabolismo

28 O Benzeno epóxidoBenzeno GSH S CH 2 CHCOOH NHCOCH 3 Aduto de glutationa Ácido S-fenilmercaptúrico GST (2) CYP

29 Polimorfismos gênicos Variações gênicas Mais 1% dos normais Relação com etnias Tipos polimorfismos Características físicas Cor dos olhos Tipo de cabelo Funções metabólicas Carcinógenos

30 High Risk of Acute Myeloid Leukaemia In Individuals With NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1) and Cytochrome P450 A1 (CYP1A1) Gene Defects Gabriela Góes Yamaguti, Gustavo Jacob Lourenço, Fernando Ferreira Costa, Carmen Silvia Passos Lima Faculdade de Ciências Médicas UNICAMP Apoio Financeiro: PIBIC/CNPq Yamaguti et al. Eur J Haematol 2009

31 CYP1A1 do sistema do citocromo P-450 T6235C do gene CYP1A1 Genótipos TT, TC e CC Formas variantes do gene Mais efetivas na ativação benzeno Foram avaliados no estudo 133 pacientes e 133 controles Genótipos do CYP1A1 por PCR Análise estatística Razão das chances (Ors) Justificativa, casuística e métodos CYP1A1

32 Polimorfismo T6235C do CYP1A1 899 pb alelo T 693 pb e 206 pb alelo C 899 pb alelo T MspI

33 899 pb 693 pb 206 pb Polimorfismo T6235C do CYP1A1 Coluna 1: ladder 100 pb Coluna 1: ladder 100 pb Colunas 2, 4 e 6: heterozigotos Colunas 3, 5 e 8: homozigotos selvagens Coluna 7: homozigoto variante

34 CYP1A1 T6235C em pacientes e controles TC + CC P= 0,002 OR: 2,7 (IC 95%: 1,61–4,69)

35 Aumento do Risco de Leucemia Mielóide Aguda em Indivíduos com Deleção Homozigótica dos Genes mu 1 (GSTM1) e theta 1 (GSTT1) do Sistema da Glutationa S-Transferase Valder R. Arruda; Carmen S. P. Lima; Carlos R. E. Grignoli; Mônica B. Melo; Irene L. Metze, Sara T. O. Saad; Fernando F. Costa Arruda et al. Eur J Haematol 2001

36 GSTM1 e GSTT1 da glutationa S-transferase GSTM1 deletado em 30-50% dos normais GSTT1 deletado em 10-20% dos normais Foram avaliados no estudo 38 casos de leucemia mielóide aguda 276 controles Genótipos GSTM1 e GSTT1 por multiplex-PCR Análise estatística Razão das chances (Ors) Justificativa, casuística e métodos GSTM1

37 630 pb 630 pb 480 pb 273 pb 480 pb 273 pb 630 pb gene globina beta 630 pb: gene globina beta 480 pb GSTT1 480 pb: GSTT1 273 pb GSTM1 273 pb: GSTM Casuística e métodos

38 GSTM1 P< 0,0001 GSTT1 P= 0,02 Ambos P< 0,0001 Pacientes Controles OR= 4,7 OR= 2,3 OR= 6,6 GSTM1 e GSTT1 em pacientes e controles European Journal of Haematology 66: , 2001

39 Conclusões Tumores resultam de exposição ambiental associada à susceptibilidade hereditária

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