ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO AO PROGRAMA DE RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA –HRAS/HMIB/SES/DF Exsanguineotransfusão.

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1 ARTIGO DE MONOGRAFIA APRESENTADO AO PROGRAMA DE RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL MATERNO INFANTIL DE BRASÍLIA –HRAS/HMIB/SES/DF Exsanguineotransfusão no tratamento de coqueluche grave: Relato de caso e revisão bibliográfica. Autor: Bruno Oliveira e Lima Orientador: Dr. Filipe Lacerda Brasília, 20 de novembro de 2014

2 Introdução A coqueluche é uma doença infecciosa e imunoprevenível causada pelo cocobacilo gram-negativo Bordetella Pertussis. Sua incidência global vem aumentando nos últimos anos. Incidência no DF 0,6 e 2,2 casos por habitantes. 7 óbitos entre 2007 e 2012 no DF. 1. Romano MJ, Weber MD, pulmonary hypertension: improvement in oxygenation after a double volume exchange transfusion. Pediatrics. 2004;114(2):e264-6. 2. Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal. Relatório Epidemiológico sobre coqueluche. Brasília, 2013.

3 Coqueluche Grave Pneumonia, falência respiratória, encefalopatia, hiperleucocitose e hipertensão pulmonar. Quinta causa de morte por doenças preveníveis por vacina e a primeira causa entre menores de um ano. Mortalidade de até 80%. Tratamentos convencionais para hipertensão pulmonar como oxigenação por membrana extracorpórea, sildenafil venoso e óxido nítrico inalado têm apresentado resultados decepcionantes. 1. Burr JS, Jenkins TL, Harrison R, Meert K, Anand KJ, Berger JT, et al. The Collaborative Pediatric Critical Care Research Network Critical Pertussis Study: collaborative research in pediatric critical care medicine. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2011;12(4): 2. Donoso A, Arriagada D, Cruces P, Diaz F. [Severe pertussis: State of the art]. Revista chilena de infectologia : organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia. 2012;29(3):

4 Objetivos Relatar caso de paciente com diagnóstico de coqueluche grave, submetido a exsanguineotransfusão, no Hospital Materno Infantil de Brasília (HMIB) em Agosto de 2014. Revisar, analisar e discutir indicações, benefícios e efeitos colaterais da exsanguineotransfusão de acordo com a literatura disponível nos casos de coqueluche grave.

5 Métodos Revisão da literatura utilizando os bancos de dados MEDLINE, LILACS- BIREME e COCHRANE. Artigos publicados nos últimos 15 anos em português, inglês e espanhol. Utilizadas palavras-chave: Bordetella pertussis; Hipertensão pulmonar; Choque hemodinâmico; Exsanguineotransfusão

6 Relato de caso - Identificação
Paciente com 4 semanas de idade, 3,8 quilogramas, sexo masculino, nascida a termo, de parto cesariana por doença hipertensiva específica da gestação, com boa vitalidade ao nascer, peso adequado para idade gestacional, natural de Brasília – DF e procedente de Luziânia – GO. Atendido no PS do HMIB em 31/07/2014.

7 Relato de caso - Admissão
Desconforto respiratório há seis dias da admissão, com tosse em crises acompanhada de hiperemia facial e cianose, sem descrição de guincho. Não apresentava febre. Exame Físico: taquidispneia e sibilos difusos à ausculta. Exames complementares: leucocitose no hemograma de células/mm³, 60% de linfócitos. Radiografia de tórax apresentou sinais de hiperinsuflação. HD: Coqueluche, iniciada azitromicina.

8 Relato de caso - Evolução
Piora das crises paroxísticas e queda do estado geral, queda da saturação de O2 refratária a O2 suplementar, importante desconforto respiratório. Acidose respiratória, radiografia de tórax com infiltrado perihilar e em LID. Associado cefepime no quinto dia de internação hospitalar.

9 Relato de caso - Evolução
Sexto dia de evolução apresentou insuficiência respiratória e instabilidade hemodinâmica. Foi entubado e colocado em VM (modo assistido controlado por pressão, PI 14 cm H2O, PEEP 12 cmH2O, FiO2 50%, FR 38irpm). Iniciada milrinona.

10 Relato de caso - UTI Deu entrada no mesmo dia, leucócitos cel/mm³. Associado sulfametoxazol – trimetoprim. Puncionado acesso venoso central e realizada exsanguineotransfusão (duas volemias). Hemograma após procedimento cel/mm³, diminuído parâmetros respiratórios. Trocada milrinona por noradrenalina e adrenalina por hipotensão e disautonomia. Necessário associar hidrocortisona. Evoluiu com melhora, suspensão das drogas vasoativas no 4° dia de internação na UTI, extubado no 7° dia.

11 Relato de caso - Desfecho
Foi transferido à unidade de Infectologia Pediátrica do HMIB. Recebeu alta após 16 dias de internação total. Retorno ambulatorial 4 semanas após a alta, assintomático, sem sequelas aparentes.

12 Discussão – Aumento da incidência
A imunidade adquirida após a vacinação é transitória, com duração estimada de 5 a 10 anos. Transmissão por adultos. Mecanismo de escape imune da Bordetella pertussis, para um subtipo não coberto pela vacina. Diminuição da eficácia vacinal de lotes de vacinas utilizados. 1. Donoso A, Arriagada D, Cruces P, Diaz F. [Severe pertussis: State of the art]. Revista chilena de infectologia : organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia. 2012;29(3): 2. Luz PM, Codeco CT, Werneck GL. [The resurgence of pertussis in developed countries: a problem for Brazil as well?]. Cadernos de saude publica. 2003;19(4): 3. Mooi FR, van Loo IH, King AJ. Adaptation of Bordetella pertussis to vaccination: a cause for its reemergence? Emerging infectious diseases. 2001;7(3 Suppl):526-8. 4. Ntezayabo B, De Serres G, Duval B. Pertussis resurgence in Canada largely caused by a cohort effect. The Pediatric infectious disease journal. 2003;22(1):22-7.

13 Discussão - Fisiopatologia
Componente Celular Sítio celular Ação biológica Proteína Pertussis (PT) Extracelular Adesão epitelial Estímulo a formação de óxido nítrico e IL – alfa 1 Vasoplegia Destruição das tight junctions epiteliais Edema Mitocondrial Up regulation na expressão de citocinas Desativação de vias de transdução de sinais (ADP e Proteína G) Leucocitose Hipoglicemia Sensibilização a histamina Inibição dos receptores alfa-2 adrenérgicos e dopaminérgicos.

14 Discussão - Fisiopatologia
Componente Celular Sítio celular Ação biológica Fímbrias Membrana celular Adesão epitelial Pertactina Hemaglutinina Filamentosa Toxina epitelial Extracelular Aumento de óxido nítrico e de IL-alfa 1 Destruição epitelial Vasoplegia Toxina adenililciclase Aumento de AMPc Inibição de células dendríticas e NK

15 Discussão - Fisiopatologia
1. Carbonetti NH, Artamonova GV, Andreasen C, Dudley E, Mays RM, Worthington ZE. Suppression of serum antibody responses by pertussis toxin after respiratory tract colonization by Bordetella pertussis and identification of an immunodominant lipoprotein. Infection and immunity. 2004;72(6): 2. Cherry JD, Grimprel E, Guiso N, Heininger U, Mertsola J. Defining pertussis epidemiology: clinical, microbiologic and serologic perspectives. The Pediatric infectious disease journal. 2005;24(5 Suppl):S25-34. 3. Donoso A, Arriagada D, Cruces P, Diaz F. [Severe pertussis: State of the art]. Revista chilena de infectologia : organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia. 2012;29(3): 4. Kerr JR, Matthews RC. Bordetella pertussis infection: pathogenesis, diagnosis, management, and the role of protective immunity. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. 2000;19(2):77-88. 5. Kirimanjeswara GS, Agosto LM, Kennett MJ, Bjornstad ON, Harvill ET. Pertussis toxin inhibits neutrophil recruitment to delay antibody-mediated clearance of Bordetella pertussis. The Journal of clinical investigation. 2005;115(12): 6. Kuperman A, Hoffmann Y, Glikman D, Dabbah H, Zonis Z. Severe pertussis and hyperleukocytosis: is it time to change for exchange? Transfusion. 2014;54(6): 7. Mattoo S, Cherry JD. Molecular pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of respiratory infections due to Bordetella pertussis and other Bordetella subspecies. Clinical microbiology reviews. 2005;18(2): 8. Munoz JJ, Arai H, Bergman RK, Sadowski PL. Biological activities of crystalline pertussigen from Bordetella pertussis. Infection and immunity. 1981;33(3):820-6. 9. Nieves D, Bradley JS, Gargas J, Mason WH, Lehman D, Lehman SM, et al. Exchange blood transfusion in the management of severe pertussis in young infants. The Pediatric infectious disease journal. 2013;32(6):698-9. 10. Paddock CD, Sanden GN, Cherry JD, Gal AA, Langston C, Tatti KM, et al. Pathology and pathogenesis of fatal Bordetella pertussis infection in infants. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008;47(3): 11. Romano MJ, Weber MD, Weisse ME, Siu BL. Pertussis pneumonia, hypoxemia, hyperleukocytosis, and pulmonary hypertension: improvement in oxygenation after a double volume exchange transfusion. Pediatrics. 2004;114(2):e264-6. 12. Rowlands HE, Goldman AP, Harrington K, Karimova A, Brierley J, Cross N, et al. Impact of rapid leukodepletion on the outcome of severe clinical pertussis in young infants. Pediatrics. 2010;126(4):e Apneia Hipoxemia Vasoconstrição pulmonar Infecção do epitélio traqueal Falha ciliar e dano epitelial Infeccção pulmonar Pneumonia/ bronquiolite necrozante SARA Hipertensão pulmonar ICC e choque Leucocitose mediada por toxinas Aumento da massa leucoitária Aumento da resistência vascutar

16 Fatores de risco para mortalidade
Idade menor que seis meses. Leucocitose maior que células/mm³. Taquicardia. Necessidade de ventilação mecânica e insuficiência respiratória. História de não vacinação para bordetella pertussis ou vacinação incompleta. Evidência de hipertensão pulmonar ao ecocardiograma. Index de mortalidade pediátrica acima de 1%. História de parto pré-termo, internação em unidade de tratamento intensivo ao nascimento ou necessidade de reanimação neonatal. Encefalopatia, convulsões e qualquer alteração ao exame neurológico. 1. Berger JT, Carcillo JA, Shanley TP, Wessel DL, Clark A, Holubkov R, et al. Critical pertussis illness in children: a multicenter prospective cohort study. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2013;14(4): 2. Donoso A, Arriagada D, Cruces P, Diaz F. [Severe pertussis: State of the art]. Revista chilena de infectologia : organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia. 2012;29(3): 3. Donoso AF, Cruces PI, Camacho JF, Leon JA, Kong JA. Exchange transfusion to reverse severe pertussis-induced cardiogenic shock. The Pediatric infectious disease journal. 2006;25(9):846-8. 4. Romano MJ, Weber MD, Weisse ME, Siu BL. Pertussis pneumonia, hypoxemia, hyperleukocytosis, and pulmonary hypertension: improvement in oxygenation after a double volume exchange transfusion. Pediatrics. 2004;114(2):e264-6. 5. Rowlands HE, Goldman AP, Harrington K, Karimova A, Brierley J, Cross N, et al. Impact of rapid leukodepletion on the outcome of severe clinical pertussis in young infants. Pediatrics. 2010;126(4):e 6. Surridge J, Segedin ER, Grant CC. Pertussis requiring intensive care. Archives of disease in childhood. 2007;92(11):970-5.

17 Discussão – Exsanguineotransfusão
Efeitos principais: Diminuir a massa leucocitária circulante. Melhora da hiperviscosidade sanguínea. Aprimorar o fluxo vascular pulmonar. Evitar a formação de trombos nessa topografia. Diminuir a quantidade de TP e citocinas circulantes. Melhora da febre. Aumento do hematócrito. 1. Donoso A, Arriagada D, Cruces P, Diaz F. [Severe pertussis: State of the art]. Revista chilena de infectologia : organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia. 2012;29(3):

18 Discussão – Exsanguineotransfusão
Primeiro estudo baseou a conduta em características epidemiológicas, nos conhecimentos sobre a fisiopatologia da doença e em estudos com pacientes oncológicos adultos, apresentando hiperleucocitose e hipertensão pulmonar. Relato de caso de paciente do sexo feminino, três meses de idade, com infecção comprovada por Bordetella pertussis, leucócitos/ mm³ e clínica de hipertensão pulmonar, que foi tratada com exsanguineotransfusão com melhora clínica e sobrevida sem sequelas. 1. Romano MJ, Weber MD, Weisse ME, Siu BL. Pertussis pneumonia, hypoxemia, hyperleukocytosis, and pulmonary hypertension: improvement in oxygenation after a double volume exchange transfusion. Pediatrics. 2004;114(2):e264-6.

19 Discussão – Exsanguineotransfusão
Estudo de série de casos com três pacientes entre 2 e 4 meses. Não vacinados. Rápido colapso cardiovascular e respiratório, com hipertensão pulmonar e choque cardiogênico. Foram submetidos a exsanguineotransfusão com duas volemias e evoluíram com melhora clínica e alta da unidade de terapia intensiva sem sequelas. 1. Donoso AF, Cruces PI, Camacho JF, Leon JA, Kong JA. Exchange transfusion to reverse severe pertussis-induced cardiogenic shock. The Pediatric infectious disease journal. 2006;25(9):846-8.

20 Discussão – Exsanguineotransfusão
Estudo comparativo entre pacientes atendidos antes e depois da adoção de estratégias de leucorredução em unidade de Londres. Submetidos as mesmas estratégias respiratórias, diagnóstico confirmado por PCR e menos de 3 meses de idade. Grupo não submetido à exsanguineotransfusão ou leucofiltração (n=9): sem redução comparada à sobrevida esperada de acordo com o IPM [IC 95%= 19% a 73%; P= 0,87]. Grupo submetido a leucorredução (n=10) houve melhora da sobrevida em comparação a esperada pelo IPM [IC 95%= 1,8% a 40%; P= 0,02]. 1. Rowlands HE, Goldman AP, Harrington K, Karimova A, Brierley J, Cross N, et al. Impact of rapid leukodepletion on the outcome of severe clinical pertussis in young infants. Pediatrics. 2010;126(4):e

21 Discussão – Exsanguineotransfusão
Estudo de revisão de prontuários (n=9): 4 pacientes em 2007 e 2008 – 100% mortalidade. 5 pacientes em 2011 – 1 óbito – hipotensão durante procedimento. Pacientes do primeiro grupo receberam exsanguineotransfusão como terapia de resgate. Pacientes do segundo grupo receberam exsanguineotransfusão ainda estáveis clinicamente. 1. Taffarel P, Bonetto G, Haimovich A. [Severe pertussis, progression and exchange transfusion as an alternative treatment. Case reports]. Archivos argentinos de pediatria. 2012;110(4):

22 Discussão – Exsanguineotransfusão
Estudo californiano com 31 pacientes, 8 óbitos com evolução fulminante, 6 submetidos a exsanguineotransfusão. Outro estudo no mesmo estado com 10 pacientes, 50% de mortalidade. Todos os pacientes que foram a óbito apresentavam mais que leucócitos/mm³, FC <175 bpm e FR <75 irpm. Ambos estudos indicam exsanguineotransfusão se paciente apresentar esses parâmetros, conduta apoiada por Kuperman. 1. Erin L. Murray et al. Characteristics of Severe Bordetella pertussis Infection Among Infants 90 Days of Age Admitted to Pediatric Intensive Care Units – Southern California, September 2009–June Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 2. Nieves D, Bradley JS, Gargas J, Mason WH, Lehman D, Lehman SM, et al. Exchange blood transfusion in the management of severe pertussis in young infants. The Pediatric infectious disease journal. 2013;32(6):698-9. 3. Kuperman A, Hoffmann Y, Glikman D, Dabbah H, Zonis Z. Severe pertussis and hyperleukocytosis: is it time to change for exchange? Transfusion. 2014;54(6):

23 Discussão – Exsanguineotransfusão
Diversos outros relatos de caso e estudos de séries de casos foram publicados, com resultados positivos quanto ao uso de exsanguineotransfusão no tratamento de coqueluche grave. 1. Berthomieu L, Boumahni B, Jamal Bey K, Peslages P, Rayet I, Teyssier G. [Malignant pertussis: 3 case reports]. Archives de pediatrie : organe officiel de la Societe francaise de pediatrie. 2010;17(2):144-8. 2. Guillot S, Descours G, Gillet Y, Etienne J, Floret D, Guiso N. Macrolide-resistant Bordetella pertussis infection in newborn girl, France. Emerging infectious diseases. 2012;18(6):966-8. 3. Kuperman A, Hoffmann Y, Glikman D, Dabbah H, Zonis Z. Severe pertussis and hyperleukocytosis: is it time to change for exchange? Transfusion. 2014;54(6): 4. Martinez M, Rochat I, Corbelli R, Tissieres P, Rimensberger PC, Barazzone-Argiroffo C. Early blood exchange transfusion in malignant pertussis: a case report. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2011;12(2):e107-9. 5. Onoro G, Salido AG, Martinez IM, Cabeza B, Gillen M, de Azagra AM. Leukoreduction in patients with severe pertussis with hyperleukocytosis. The Pediatric infectious disease journal. 2012;31(8):873-6.

24 Discussão – Exsanguineotransfusão
Coorte prospectiva em diversas UTIs dos EUA. Total de 127 pacientes. Não encontrou benefício estatisticamente significativo em nenhuma estratégia terapêutica isoladamente. Apenas 12 pacientes foram submetidos a exsanguineotransfusão. Indicações foram diversas Um centro apresentou taxa de sobrevida de 80%. 1. Berger JT, Carcillo JA, Shanley TP, Wessel DL, Clark A, Holubkov R, et al. Critical pertussis illness in children: a multicenter prospective cohort study. Pediatric critical care medicine : a journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies. 2013;14(4):

25 Discussão – Exsanguineotransfusão
Complicações Como em qualquer transfusão de hemoderivados. Adquirir doenças infecciosas. Reação anafilática. Hipercalemia. Hipocalcemia. Hipotensão Hipotermia. Hipoglicemia 1. Donoso A, Arriagada D, Cruces P, Diaz F. [Severe pertussis: State of the art]. Revista chilena de infectologia : organo oficial de la Sociedad Chilena de Infectologia. 2012;29(3):

26 Conclusão Há evidência suficiente para indicar exsanguineotransfusão nos pacientes com coqueluche grave. O desafio atual reside em estratificar os pacientes sob maior risco para evolução desfavorável, uma vez que o benefício do procedimento parece ser maior antes da insuficiência respiratória franca e do choque cardiogênico se instalarem. Risco do viés de publicação. Ainda são necessários estudos prospectivos e controlados para se definir mais precisamente as indicações e as possíveis complicações.

27 Obrigado

28 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também!
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