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Terapias Inovadoras para Esclerose Sistêmica Voon H. Ong and Christopher P. Denton Current Opinion in Rheumatology 2010, 22:264 – 272 Versão: Fernanda.

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1 Terapias Inovadoras para Esclerose Sistêmica Voon H. Ong and Christopher P. Denton Current Opinion in Rheumatology 2010, 22:264 – 272 Versão: Fernanda Jacopucci Hehn

2 Introdução A esclerose sistêmica (ES) é uma doença multissistêmica autoimune do tecido conjuntivo que apresenta grandes comorbidades e mortalidade. Clinicamente pode ser dividida em difusa ou limitada. A doença difusa é tipicamente ativa nos primeiros 3 anos e > 50% dos pacientes apresentam complicações viscerais. Um estudo retrospectivo recente, com pacientes de um único centro, revelou que a busca efetiva e sistematizada por complicações viscerais aumentou a sobrevida de 69% em 1990 para 84% na década seguinte. Entretanto, ainda não há tratamento que comprovadamente cessem a fibrose e previnam a progressão da doença.

3 Imunossupressão com terapias focadas em células T O nível sérico e cutâneo aumentado de células T aberrantes com maior expressão de receptores solúveis de IL-2, CD69 e CD3 nos pacientes com ES, sugere que as lesões cutâneas sejam ativadas por um mecanismo antígeno-específico.

4 Halufuginone Rodriguez-Reyna et al recentemente identificaram um aumento na subpopulação de Th17 circulantes e dos níveis das citoquinas induzidas por elas, tais como IL-6. Assim, uma terapia focando as células Th17 seria uma possível via terapêutica. Sundrud et al obteve evidencia in-vitro que o halufuginone é capaz de suprimir a diferenciação do Th17 sem afetar as outras linhagens do T helper. Entretanto, esta medicação não inibe a atuação dos Th17 já existentes. Isso poderia limitar a sua utilidade clínica, uma vez que a ativação dos Th17 ocorre precocemente na ES.

5 Basiliximab Medicação aprovada para rejeição de transplante renal que age contra a cadeia alfa (CD25) do receptor de IL-2. Os níveis séricos destes são fortemente correlacionados com o envolvimento cutâneo, progressão da fibrose pulmonar e mortalidade. Scherer et al reportou um caso de ES difusa inicial tratada com a combinação: CCF IV + pred VO + infusões semanais/mensais de basiliximabe por 6 meses. Este tto foi associado com melhora do acometimento cutâneo e possível melhora cardíaca e pulmonar.

6 Alemtuzumab É um anticorpo direcionado contra o CD-52, o qual é expresso em praticamente todos os linfócitos T e B e monócitos. Amplamente utilizado no transplante de células tronco hematopoiéticas, o alemtuzumabe foi responsável por uma rápida e sustentada melhora do escore cutâneo em pacientes com ES rapidamente progressiva.

7 Abatacepte É uma proteína de fusão recombinante que age inibindo a ativação das células T. É uma terapêutica aprovada para a artrite reumatóide e que por sua ação também se propõe que possa agir na ES.

8 Transplante autólogo de células tronco Este procedimento foi proposto para o tratamento da ES com o objetivo de erradicar as células T e B aberrantes e induzir a regulação das células T. Uma análise recente de dados de 26 pacientes tratados com Tx reportou resposta clínica em 81%; e a sobrevida sem recaída ou progressão da doença para disfunções orgânicas maiores foi de 64,3% em 5 anos e 57,1% em 7 anos. O Tx parece ser capaz de reverter a fibrose e melhorar a micorvasculatura.

9 Rituximabe Anticorpo monoclonal quimérico contra CD20 de células B maduras. A evidencia da depleção de células B na ES com o RTX é baseada em estudos open-label e relato de séries de casos. No único estudo controlado randomizado, feito por Daoussis et al, o RTX conferiu melhora no escore cutâneo em análises isoladas, mas essa melhora não foi estatisticamente significante. Notavelmente, o autor relatou melhora na função pulmonar após 1 ano. Melhoras similares da função pulmonar foram relatadas em pacientes com outros tipos de doenças do tecido conjuntivo e acometimento pulmonar intersticial.

10 Bloqueio de comunicação celular: ligante quimiotático x receptor de eixo A promessa inicial de antireceptores e anticorpos antiquimiocina como potenciais drogas terapêuticas para doenças auto-imunes ainda não alcançada na prática clínica. O papel do receptor CXCL12/ CXCR4 foi explorado recentemente em um estudo coorte para pacientes com ES; e os autores relataram um up-regulation dos mesmo na pele destes pacientes. Estes receptores também parecem estar envolvidos no recrutamento de células progenitoras para reparo vascular na ES. Estudos em animais mostram que a administração de um anticorpo neutralizador do anti-CXCL12 resultou em diminuição do extravasamento de fibrócitos para o pulmão e também diminuição da deposição de colágeno no pulmão.

11 Targeting alterações epigenéticas das funções das células imunes Epigenética é definida como uma herança genética, porém potencialmente reversível. Processos epigenéticos alterados já foram associados com vários tipos de câncer, doenças auto-imunes e doenças inflamatórias intestinais. Estudos clínicos estão sendo conduzidos para a aplicabilidade destes processos para cura de neoplasias e possível tto da ES.

12 Targeting mediadores derivados do endotélio Mediadores que são expressos pelas células endoteliais são críticos nos estágios iniciais da patogênese da ES. Atorvastatina: evidências recentes sugerem que as estatinas, através do seu efeito vasculoprotetor podem ter valor na terapêutica armada da vasculopatia digital. Abou-Raya et al reportou que, comparativamente com o placebo, 40mg/dia de atorvastatina conferem redução de 50% do risco relativo para o desenvolvimento de novas úlceras digitais em 4 meses. Porém, a ressalva deste estudo é a amostragem pequena.

13 Targeting mediadores derivados do endotélio Bosentana: o estudo RAPIDS demonstrou a ineficácia da bosentana para controle do fenômeno de Raynaud, ainda que tenha sido eficaz na redução do número de novas úlceras digitais Sildenafil: o óxido nítrico é um importante vasodilatador que age via GMP-c. O sildenafil atua inibindo seletivamente o GMP-c da fosfodiesterase V, aumentando os níveis de ON. Esse mecanismo tem efeito benéfico na vasculopatia da ES, inclusive para o tto da HAP. Ele também demonstrou ser eficaz no tto do Fry em um estudo cross-over.

14 Análogos de prostaciclina O uso parenteral di análogos da prostaciclina foi realizado para o tto de úlceras de difícil controle associadas a ES. Uma formulação oral do composto trepostinil está sendo atualmente estudada para vasculopatia digital avançada.

15 Conclusão Apesar da complexidade da patogênese da ES, os últimos anos testemunharam um aumento no conhecimento de alguns dos elementos chaves desta doença. Isto começa a ser traduzido em opções terapêuticas. Espera-se que o insight do papel de células como Th17 e da regulação epigenética de citocinas possa oferecer novas estratégias para o tratamento da ES.


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