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Hiponatremia XXIV Congresso Brasileiro de Nefrologia Curitiba – Paraná, 2008 Paulo Novis Rocha Professor Adjunto do Depto de Medicina.

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1 Hiponatremia XXIV Congresso Brasileiro de Nefrologia Curitiba – Paraná, 2008 Paulo Novis Rocha Professor Adjunto do Depto de Medicina Faculdade de Medicina da Bahia anos

2 HIPONATREMIA: [Na + ] sérico < 135 mmol/l DHE mais comum em pacientes hospitalizados 1, inclusive em UTI 2,3 Incidência = % Hiponatremia aguda severa está associada a morbi- mortalidade Estudo em UTI em Liverpool-UK: Na < 125 mmol/l foi associado a um aumento significativo na mortalidade intra- hospitalar (OR 4,4; P < 0,0001) 4 Hiponatremia crônica está associada a maior mortalidade em algumas condições clínicas (ex. ICC) Causa ou marcador (gravidade de doença, qualidade de R x )? Correção muito rápida de uma hiponatremia crônica pode causar déficits neurológicos e morte 1. Upadhyay A et al: Incidence and prevalance of hyponatremia. Am J Med 119:S30–S35, Patel GP et al. Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin Ther Feb;29(2): DeVita MV et al.: Incidence and etiology of hyponatremia in an intensive care unit. Clin Nephrol 34:163–166, Asadolahi K et al. Laboratory risk factors for hospital mortality in acutely admitted patients. QJM Aug;100(8):501-7.

3 HIPONATREMIA: Alguns conceitos básicos O sódio sérico é o principal determinante da osmolaridade plasmática efetiva (2x [Na + ] + glicose/18) A osmolaridade plasmática interfere no volume do LIC A regulação da osmolaridade plasmática é feita através de ajustes no metabolismo da água Hiponatremia é um distúrbio do metabolismo da água e não do metabolismo do sódio Apesar do prefixo HIPO, trata-se de um distúrbio de excesso de água e não de déficit de sódio

4 Hyperkalemia: too much potassium Metabolic alkalosis: too much bicarbonate Edema: too much salt Hyponatremia: too much water ! Burton D. Rose, Clinical Physiology of Acid Base & Electrolyte Disorders Excess Disorders COMMON FACTOR: impaired renal ability to excrete the retained solute or water

5 HIPONATREMIA = HIPOOSMOLARIDADE Exceções (pseudo-hiponatremias): Hiponatremia com hiperosmolaridade Hiperglicemia Contraste iodado Manitol Hiponatremia com osmolaridade normal Hiperlipidemia Mieloma múltiplo LICLEC Posm H2OH2O 93% Água [Na + ] 154mEq/L H 2 O 7% Gorduras + Proteínas PLASMA NORMAL [Na+] 143 mEq/L plasma 80% Água [Na + ] 154mEq/L H 2 O 20% Gorduras + Proteínas PLASMA LIPÊMICO [Na+] 123 mEq/L plasma

6 Fisiologia Renal Metabolismo da Água

7 Metabolismo da água Déficit H 2 O [Na + ] osm HAD

8 Secreção de HAD: Estímulo Osmótico Robertson et al. American Journal of Medicine, 1982; 72:339

9 Greenberg & Verbalis. Kidney International (2006) 69, 2124–2130.

10 Ação Celular do ADH Sangue Lumen Ducto Coletor RV2AVP Célula do Ducto Coletor Núcleo AMPc PKA Fosf. AQP2 AQP2 Água

11 Peter Agre, M.D. Descoberta das aquaporinas Science 1992 Prêmio Nobel em Bioquímica, 2003

12 Metabolismo da água Déficit H 2 O [Na + ] osm ADH – excreção de água livre pelos rins – Sede Defesas contra hipernatremia / hipertonicidade Excesso H 2 O [Na + ] osm ADH – excreção de água livre pelos rins Defesa contra hiponatremia / hipotonicidade

13 Geração e excreção renal de água livre

14 Metabolismo da água: participação da excreção obrigatória de solutos Excreção normal de solutos: 600 – 900 mosm/d (sais de sódio, potássio e uréia) ADH Osm. Ur. 1200mosm/L Osm. Ur. 50mosm/L = 670 ml = 16 L

15 Pergunta (do nefrologista) frente ao paciente hiponatrêmico: Porque os rins não conseguem excretar o excesso de água?

16 CASO CLÍNICO Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo oat cell é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão: Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342: (MODIFICADO) Diur é tico N á us/Vôm/Diar Creatinina Ur é ia Á cido ú rico TSH Cortisol NEGOU 0,6 mg/dL 12 mg/dL 2 mg/dL 2,8 u I/mL 15 u g/dL [Na+] [K+] [Cl-] [HCO3-] Osm plasma Osm urina [Na+] urina 105 meq/L 4,0 meq/L 72 meq/L 21 meq/L 222 mosmol/kg 604 mosmol/kg 78 meq

17 Diagnóstico Diferencial Guiado Pela Fisiologia Renal

18 Geração e excreção renal de água livre TFG Hipovolemia Tiazídico

19 Hiponatremia por tiazídico Mecanismo: Age no segmento diluidor do néfron bloqueando reabsorção distal de NaCl Hipocalemia, hipovolemia Reação idiossincrática Mais comum em mulheres idosas 1 70% mulheres Idade média anos (90% 65 anos) Tende a ocorrer dentro de poucos dias a semanas após introdução Tende a recorrer com retorno do uso 1 Sharabi Y, et al. J Hum Hypertens. 2002;16:631– 635

20 Geração e excreção renal de água livre TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ADH

21 Dunn et al. Journal of Clinical Investigation, 1973; 52:3212 Secreção de HAD: Estímulo Volêmico

22 Geração e excreção renal de água livre TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ADH ICC, cirrose Dor, náuseas

23 Robertson et al, Recent Prog Horm Res 33:333, 1977 Efeito da Náusea sobre a secreção de ADH

24 Mecanismo: Secreção fisiológica e não-fisiológica de ADH Dor + náusea Opióides, AINES Administração de fluídos hipotônicos Níveis elevados de ADH podem persistir por 2 a 3 dias Evitar fluídos hipotônicos no pós-operatório... Hiponatremia no pós-operatório

25 Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and permanent brain damage after elective surgery in healthy women. Arief Al. NEJM 314:1529, mulheres jovens, hígidas Na + sérico: 138 => 108, 48 hs Na + ur. = 68 / Osm ur. = 501 Encefalopatia e insuficiência respiratória requerendo VM 4 mortes Déficit neurológico definitivo em todas as demais Correção < 0,7 mmol/l/h Ausência de mielinólise Time, h Plasma Na, meq/L Pre-op Szs. and coma Awake Szs. and coma Vegetative state 2 – 9 years

26 Geração e excreção renal de água livre TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ADH ICC, cirrose Dor, náuseas TSH, cortisol

27 Hiponatremias endócrinas Hipotireodismo Causa não esclarecida ?Redução no débito cardíaco Apenas em casos graves Insuficiência adrenal ADH é co-secretado com CRF em resposta a hipovolemia e hipoglicemia Cortisol exerce feedback negativo sobre ACTH e ADH Pode haver hipovolemia associada Além de hiponatremia: hipercalemia, acidose metabólica hiperclorêmica, tendência a hipoglicemia, tendência a hipotensão, eosinofilia

28 Geração e excreção renal de água livre TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ADH ICC, cirrose Dor, náuseas TSH, cortisol SIHAD

29 Em um estudo, 60% dos casos de hiponatremia foram atribuídos à SIHAD (Anderson & Schrier, AIM 1985) Defeito na excreção de água com excreção normal de sal Liberação não-fisiológica de HAD Ausência de hiperosmolaridade (Posm baixa) Ausência de hipovolemia ou hipervolemia Ausência de edema, função cardíaca, hepática e renal relativamente normais Uosm > 100, geralmente > 300, fixa Na + U geralmente > 40 mEq/L Função adrenal e tireoidiana normais, ausência de diuréticos

30 Grupos de Causas de SIHAD Neoplasias Patologias pulmonares Drogas Antidiabéticos, anticonvulsivantes, analgésicos, antipsicóticos, antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina), quimioterápicos Distúrbios do SNC Diagnóstico diferencial com Sínd. Perdedora Sal Cerebral

31 Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? SIADHCSWS Serum NaLow Urine NaHigh Serum AVPHigh Serum ANPHigh RAASSupressed Uric acidLow ECBVNormal / HighLow Treatment3% saline Sterns RH & Silver SM. Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? JASN 19: 194–196, 2008

32 Hiponatremia em pacientes neurológicos: CSWS ou SIADH? Brimioulle S et al. Hyponatremia in neurological patients: cerebral salt wasting versus inappropriate antidiuretic hormone secretion. Intensive Care Med (2008) 34:125–131 Controle (n= 20) [Na + ] (N = 20) [Na + ] sérico Volume hemácias (ml/kg) Volume plasmático (ml/kg) 37 6 Volume sanguíneo (ml/kg)

33 Geração e excreção renal de água livre TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ADH ICC, cirrose Dor, náuseas TSH, cortisol SIHAD Mutação do RV2

34 Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis Brian J. Feldman, M.D., Ph.D., Stephen M. Rosenthal, M.D., Gabriel A. Vargas, M.D., Ph.D., Raymond G. Fenwick, Ph.D., Eric A. Huang, M.D., Mina Matsuda-Abedini, M.D., Robert H. Lustig, M.D., Robert S. Mathias, M.D., Anthony A. Portale, M.D., Walter L. Miller, M.D. and Stephen E. Gitelman, M.D. N Engl J Med Volume 352;18: May 5, 2005 This article describes two infants with a clinical picture of SIADH but with undetectable levels of arginine vasopressin

35 Feldman, B. et al. N Engl J Med 2005;352: Each had a gain-of- function mutation in the V2 vasopressin receptor that changed arginine to cysteine or leucine in codon 137, causing constitutive activation of the receptor Nucleotide Sequence of the Wild- Type and Two Mutant AVPR2 Genes in the Affected Region (A) and Diagram of V2R (B)

36 Geração e excreção renal de água livre TFG Hipovolemia Tiazídico Hipovolemia ADH ICC, cirrose Dor, náuseas TSH, cortisol SIHAD Mutação do RV2 EXCEÇÕES

37 Polidipsia psicogênica Ingesta acidental de excesso de água Natação, afogamento em piscina Irrigação com soluções livres de eletrólitos Histeroscopia, laparoscopia, RTUP Múltiplos enemas com água potável Beer drinkers potomania (tea and toast disease) Hiponatremia com urina diluída

38 Cerveja contém quantidades muito baixas de sal, potássio e proteína Os carboidratos presentes na cerveja inibem o catabolismo protéico, minimizando a excreção de uréia Portanto, a excreção diária de soluto pode chegar a apenas 250 mosm/d Como resultado, o volume urinário máximo cai para cerca de 5 litros (250 50) Beer drinkers potomania

39 Divisão das hiponatremias de acordo com a volemia HIPOVOLÊMICAEUVOLÊMICAHIPERVOLÊMICA EXTRA-RENAL Diarréia Vômitos Hemorragia Sudorese Obst. Intestinal Peritonite Pancreatite Trauma muscular Queimaduras RENAL Diuréticos Diurese osmótica Nefrop. Perd. de sal Insuficiência adrenal Bicarbonatúria Cetonúria Hipotireoidismo Insuficiência adrenal Diuréticos tiazídicos SIHAD Polidipsia psicog. Potomania ICC Cirrose Síndrome Nefrótica IRA DRC

40 Manifestações Clínicas Quadro Neurológico

41 Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342: Effects of Hyponatremia on the Brain and Adaptive Responses

42 Varia com a apresentação clínica Velocidade de instalação Sintomatologia Severidade Pacientes assintomáticos: 0,5 mEq/L/h < 10 mEq/L em 24 horas < 18 mEq/L em 48 horas Pacientes sintomáticos: 1,5-2,0 mEq/L/h nas 4 primeiras horas. Reduzir infusão para não ultrapassar 8 a 10 mEq/L em 24 horas Velocidade de Correção

43 Fórmulas para correção do Na + sérico 1. Déficit de Na: A.C.T x (140 – Na + encontrado) Sugestão: em vez de 140, utilizar o Na + desejado 2. Cálculo do aumento no Na + sérico por litro de solução infundida: (Na + + K + solução - Na + sérico) ÷ (A.C.T. + 1) Adrogué HJ, Madias NE. Aiding fluid prescription for the dysnatremias. Intensive Care Med 1997;23: Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342(21):

44 Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356: Exemplo hipotético: Homem jovem de 70 Kg Água corporal total = 42 litros Na sérico = 110 mmol/l Na desejado = 120 mml/l Tempo de correção = 10 horas Solução a ser infundida: NaCl 3% (513 meq Na/l) Especulações: Volume urinário = 1 litro Na urinário = 80 mmol/l K urinário = 40 mmol/l Qual a velocidade de infusão de NaCl 3% (ml/hr)? Hyponatremia: Accuracy of formulas for calculating initial infusion rates

45 Formulas for Calculating Initial Saline Infusion Rates Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:

46 Minha opinião sobre as fórmulas Não consideram o diagnóstico Não ajudam a decidir que tipo de solução utilizar Consideram paciente como sistema fechado Não consideram perdas continuadas de água ou eletrólitos Inconsistência entre as fórmulas Devem ser usadas apenas como guias grosseiros Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado

47 Método de Correção Depende do diagnóstico...

48 Método de Correção: I. Hipovolemia Soro fisiológico 0,9% (154 mEq Na + /L) Concentração de sódio > plasma Remove o estímulo para secreção de ADH Quantidade a ser administrada depende da severidade da hipovolemia Geralmente a hiponatremia é leve e não há necessidade do uso de fórmulas para cálculo do déficit de sódio Fórmulas não são acuradas pois não levam em consideração a auto-correção da hiponatremia que ocorre à medida que cessa o estímulo volêmico para secreção de ADH

49 Método de Correção: II. Hipervolemia Tratamento da doença de base Administração de sódio não é indicada! Medidas: Restrição de água livre Diuréticos de alça Diálise na insuficiência renal

50 Método de Correção: III. Normovolemia Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo oat cell é admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas. Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais na admissão: Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342: (MODIFICADO) Diur é tico N á us/Vôm/Diar Creatinina Ur é ia Á cido ú rico TSH Cortisol NEGOU 0,6 mg/dL 12 mg/dL 2 mg/dL 2,8 u I/mL 15 u g/dL [Na+] [K+] [Cl-] [HCO3-] Osm plasma Osm urina [Na+] urina 105 meq/L 4,0 meq/L 72 meq/L 21 meq/L 222 mosmol/kg 604 mosmol/kg 78 meq

51 SF 0,9% em pacientes com SIHAD Efeito de 1 L de SF 0,9% neste paciente com SIHAD: Osmolaridade SF 0,9% 300 mosm Osmolaridade urina 600mosm/L Todo o sódio será excretado em apenas 0,5 L de urina. RESULTADO: retenção de 0,5 L de água livre de eletrólitos = Na + sérico!

52 No tratamento da SIHAD, A OSMOLARIDADE DA SOLUÇÃO ADMINISTRADA TEM QUE SER MAIOR QUE A OSMOLARIDADE DA URINA! CONCEITO BÁSICO

53 Porque a hiponatremia de pacientes hipovolêmicos não piora com SF 0,9%? Osmolaridade urinária após SF 0,9% HipovolemiaSIHAD

54 Soro 3% em pacientes com SIHAD Efeito de 1 L de soro 3% neste paciente com SIHAD: Osmolaridade soro 3% 1000 mosm Osmolaridade urina 600mosm/L Todo o sódio será excretado em 1,7 L de urina. RESULTADO: excreção de 0,7 L de água livre de eletrólitos = Na + sérico!

55 3.Fórmula de Madias Delta Na sérico : [( ) – 105] ÷ (42 + 1) Delta Na sérico : 9,42 meq por cada litro de solução infundida Correr 1 litro de salina 3% nas 24 horas = 42 ml hora 1.Cálculo do déficit de Na+: ACT x (Na+ desejado – Na+ do paciente) 70 x 0,6 x (115 – 105) 42 x meq 2.Como administrar? 1 litro de salina 3% tem 510 meq de Na+ Regra de 3 simples... 1 litro tem 510, x litros tem 420! X= 0,823 litros ou 820 ml para correr em 24 horas Velocidade de infusão: 34 ml hora

56 SIHAD Tratamento Crônico Princípios gerais – Diminuir a ingesta de água – Aumentar a excreção renal de água

57 Efeito da ingesta de solutos sobre a excreção renal obrigatória de água 2 L600 mosm/L1200 mosm 1,5 L600 mosm/L900 mosm 1 L600 mosm/L600 mosm Volume urinário Osm. urinária Excreção de solutos

58 Em geral, Restrição hídrica e dieta hiper-sódica e hiper-protéica são suficientes Outras medidas são essenciais quando Osm. U > 600 –Diurético de alça

59 Antagonistas do ADH Carbamato de lítio –Tóxico Demeclociclina –300 a 600 mg, vo, 2x ao dia –Interfere com desenvolvimento ósseo em crianças

60 Membrane Topology of the Vasopressin Receptor Holtzman et al., Molecular Nephrology 1995

61 Modelo Tridimensional do Receptor V2

62 Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356: Vasopressin Receptor Antagonists In December 2005, conivaptan was approved by the FDA for the treatment of euvolemic hyponatremia, and in February 2007 this indication was extended by the FDA to include hypervolemic hyponatremia.

63 Decaux G, Am J Med 110: 582–584. Long-term treatment of a patient with SIADH with Conivaptan

64 SALT trial Schrier RW et al (SALT Investigators): Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 355: 2099–2112, 2006 N = 448 [Na] basal (mmol/l) [Na] D#4 (mmol/l) [Na] D#30 (mmol/l) Tolvaptan Placebo Efeitos adversos: boca seca, sede, poliúria Combinação de 2 estudos idênticos: SALT-1 e SALT-2 Eficácia e segurança do Tolvaptan (15-30 mg, VO, 1x/dia) em pacientes com hiponatremia por ICC, cirrose, SIHAD.

65 ATIVAÇÃO NEURO-HORMONAL RAAS I-ECA BRA Espironolactona β-bloqueadores Catecolaminas Vasopressina Antagonistas RV2 INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA SOBREVIDA ?

66 Avaliar o efeito a curto prazo de Tolvaptan quando adicionado à terapia convencional para ICC Prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado Tolvaptan 30 mg/d (n=2072) ou placebo (n=2061) dentro de 48 horas da admissão Desfecho primário (composite): –Estado clínico global (impressão do paciente) + –Peso no D#7 ou alta Melhora modesta em desfechos secundários como dispnéia e edema, sem efeitos colaterais significativos. Gheorghiade M et al. JAMA. 2007;297:

67 Konstam MA et al. JAMA. 2007;297:

68 Aplicação Clínica dos A-RV2 Embora ajam em 1-2 horas, não há recomendação para uso em hiponatremia aguda, com risco de morte Ideal para tratamento de hiponatremia crônica, de longa duração –Em média, aumentam 6-9 mmol/l nas primeiras 48 horas. –Curta ação, pode parar se o Na subir rápido demais –Não há casos de mielinólise descritos com estes agentes Indicações: Hiponatremia euvolêmica (SIHAD) e hipervolêmica (ICC), ? DRPC do adulto

69 Conclusões Hiponatremia é muito comum em pacientes hospitalizados Maioria se deve a dificuldade na excreção de água devido a presença de ADH Morbi-mortalidade associada à hiponatremia Morbi-mortalidade associada ao tratamento inadequado de hiponatremia Tipo de tratamento depende da etiologia Fórmulas são guias grosseiros Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o resultado esperado Antagonistas de RV2 excelente opção para hiponatremia crônica

70 Obrigado. SUGESTÃO DE LEITURA: Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel Recommendations. Verbalis JG et al. The American Journal of Medicine (2007) Vol 120 (11A), S1–S21.


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