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Falência Hepática Fulminante na Criança Versão Original: John F. Sommerauer MD, FRCPC Childrens Mercy Hospital University of Missouri-Kansas City Sue Sreedhar.

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1 Falência Hepática Fulminante na Criança Versão Original: John F. Sommerauer MD, FRCPC Childrens Mercy Hospital University of Missouri-Kansas City Sue Sreedhar MD Medical College of Virginia Virginia Commonwealth University Versão Portuguesa: Frederico Duque, MD Alexandra Dinis, MD Unidade de Cuidados Intensivos Hospital Pediátrico de Coimbra - Portugal

2 Regeneração Hepática u Poder de regeneração do fígado é bem conhecido u Regeneração hepática perpétua na mitologia Grega - Prometeu

3 Funções Hepáticas u Síntese de Proteínas u Excreção de metabolitos u Fosforilação Oxidativa u Degradação do glicogénio u Oxidação de ácidos gordos u Síntese de colesterol & ácidos biliares u Enzimas l NADPH l Citocromo P-450 l Sistemas de Citocromo redutase

4 Requisitos para Função Hepática Normal u Fluxo sanguíneo adequado l 20 – 40% do débito cardíaco com apenas 25% através da artéria hepática l Maioria do fluxo sanguíneo provém do sistema venoso portal u Oxigénio l Lesão Hepatocitária por hipóxia/hipotensão u Sistema biliar de baixa pressão

5 Falência Hepática Fulminante (FHF) u Falência Hepática Fulminante na criança é uma situação clínica relativamente rara doentes/ ano nos USA (total – adultos e crianças) u Mortalidade elevada - 60 a 80% u Desafio para a equipa médica

6 FHF: Definições u FHF u FHF – falência hepática aguda & encefalopatia até 8 semanas de sinais e sintomas & sem história ou evidência física de doença hepática crónica u FH Subfulminante u FH Subfulminante - falência hepática aguda & encefalopatia 8 a 24 semanas após início de sinais e sintomas u Classificação baseada no intervalo de tempo desde início de icterícia ao aparecimento de encefalopatia l FHHiperaguda l FH Hiperaguda – em 7 dias l FH Aguda l FH Aguda – entre 8 a 28 dias l FHSubaguda l FH Subaguda – entre 5 a 28 semanas

7 FHF: Etiologia - Infecções u Viral l Hepatite A, B, C,, E, não-A, não-B, não-C l CMV l Herpes simplex l Enterovírus l VEB l Parvovírus l HHV 6 l Varicela – zoster l Adenovírus l Leptospirose

8 FHF: Etiologia –Fármacos e Toxinas u Toxicidade l Paracetamol l Tetracloreto de carbono l Ferro l Vitamina A l Cogumelos n Amanita phalloides u Reacção Idiosincrásica l Fenitoína l Valproato l Isoniazida l Halotano

9 FHF: Etiologia – Doenças Metabólicas u Tirosinémia u Galactosémia u Défice de Alpha-1 antitripsina u Defeitos oxidação ácidos gordos u Doença de Wilson u Hemocromatose Neonatal u Doença Niemann-Pick u Intolerância Hereditária à Frutose u Fibrose Quística u Síndroma de Reye u Defeitos da cadeia mitocondrial de transporte de electrões u Fígado gordo da gravidez

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12 FHF: Mecanismos de lesão hepática u Lesão hepatocelular directa l Família Herpes vírus - VHA, VHB, VHC l Metabolitos tóxicos ou reactivos - paracetamol l Metabolitos tóxicos endógenos – doenças metabólicas u Lesão hepatocelular imunomediada l Infecções virais l Hepatotoxicidade por fármacos (dihidralazina, halotano) u Lesão hepatocelular isquémica l Choque, SRIS

13 FHF: Clínica u FHF ocorre ou por necrose aguda de grande quantidade de hepatócitos ou por perda súbita da função hepatocelular u funções de síntese, excretora & metabólica alteradas u Translocação Bacteriana, endotoxémia, activação de macrófagos, libertação de citocinas, activação da cascata inflamatória, compromisso da circulação, hipóxia tecidular & lesão órgão alvo (SRIS)

14 Sinais & Sintomas u Náusea/Vómitos, fadiga, anorexia, icterícia, ascite u Alteração de comportamento (encefalopatia) l Euforia, agressividade, alterações discurso l Alteração sono, do despertar, confusão, discurso arrastado, desorientação, hiperventilação, não despertável, hiperreflexia, postura u Equimoses fáceis

15 Alterações Circulatórias u Circulação Hiperdinâmica u Débito cardíaco elevado, baixa RVP u Shunts arteriovenosos pulmonares resultando em hipoxémia u Pressão portal elevada u Retenção de sódio e líquidos u Vasoconstrição renal marcada, NTA

16 FHF: Características Clínicas u Lesão Hepática – transaminases elevadas (ALT,AST) u Disfunção Hepática l hipoglicémia l colesterol baixo l coagulopatia (TP> 20 seg.) não corrigida com vitamina K endovenosa l subida progressiva de bilirrubina l hiperamoniémia e encefalopatia u Ausência de doença hepática crónica – má-nutrição, hipertensão portal, raquitismo, aranhas vasculares, hipocratismo digital

17 FHF: Complicações frequentes u Encefalopatia u Edema Cerebral u Aumento pressão intracraniana* u Hemorragia, CID, Coagulopatia* u Instabilidade cardíaca & circulatória u Falência Pulmonar u Falência Renal, FMO, SDMO* u Hipoglicémia (grave) u Alterações ácido-base u Sepsis* * Principais causas de morte

18 FHF: Encefalopatia Hepática u EH – é um síndroma neuropsiquiátrico reversível – diminuição do nível de consciência, convulsões &/ou fasciculações musculares multifocais antes do coma u Ausência de outros factores depressores do SNC u 80% dos doentes têm edema cerebral (citotóxico) u 30-50% dos doentes têm PIC elevada

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25 Fisiopatologia do Edema Cerebral u Hipótese da Glutamina l Amónia é transformada nos astrocitos cerebrais em Glutamina, que por sua vez é usada na síntese de glutamato l Efeito osmótico da Glutamina l EH como resultado da desregulação do ciclo Glutamina/ Glutamato l Uso de inibidores da Glutamina/ Glutamato ? u Ácidos gordos de cadeia curta & mercaptano u Hipótese da vasodilatação cerebral, aumento FSC Blei: J. Hepatology 1999; 31:771

26 FHF: Objectivos do Tratamento u Fazer uma avaliação completa - diagnóstico & tratamento específico (se disponível) u Prolongar a vida, permitir tempo para a recuperação do fígado nativo (regeneração) ou para procura de dador de órgão & transplante hepático u Intervir com medidas de suporte para prevenir & melhorar complicações da FHF, e tratar eventos catastróficos

27 FHF: História e Tratamento u História – factores de risco para hepatite, HIV; história de anestesia ou ingestão fármacos, depressão/comportamento suicída, início de galactose ou frutose, sintomas neuropsiquiátricos u Antecedentes pessoais – doença hepática crónica u História Familiar- doença hepática, doença neurológica, enfisema, hepatite, mortes na infância u Exame físico - doença hepática crónica, complicações u Avaliação l equipa multidisciplinar, referência precoce a centro de transplante l avaliação diagnóstica alargada, excepto se etiologia óbvia

28 FHF: Etiologia e tratamento u Tratamento específico – dirigido à causa l Herpes e CMV - aciclovir /ganciclovir l Tirosinémia - NTBC (nitrotrifluorometilbenzoil ciclohexanediona) l N-acetilcisteína - paracetamol l Hemocromatose neonatal- cocktail antioxidante e quelante de ferro (Selénio, Vit. E, n-acetilcisteína, PGE1 e desferroxamina) u Prevenir lesões tóxicas adicionais: paracetamol, fructosémia, galactosémia u Decisão precoce para transplante: Doença de Wilson

29 FHF: Orientação e Tratamento u Avaliação Laboratorial - Testes para l causa da FHF l estado funcional do fígado e outros órgãos l Biopsia hepática – agulha percutânea, cirúrgica aberta, biopsia hepática transjugular percutânea l SNC - EEG, PEV, PES, TAC, RMN & RMN com espectroscopia u Monitorização: de complicações u Imagiologia: Radiografia Tórax, Ecografia abdominal com Doppler, ECHO (se apropriado) TAC cerebral

30 FHF: Tratamento de suporte u Manter glicémia (evitar hipoglicémia - G10%/G30% EV) u Manter electrólitos (restrição de Na, Hipofosfatemia – KPi em perfusão, tratar hipokaliémia e hipocalcémia) u Manter euvolémia com monitorização da PVC – Diurese com albumina/derivados de sangue, restrição de fluídos u Manter equilíbrio ácido-base u Manter homeostase da coagulação u Suporte respiratório & hemodinâmico para conseguir tempo para regeneração hepática ou ponte até transplante hepático u Prevenir complicações i.e. hemorragia, edema cerebral, PIC elevada

31 FHF: Orientação e Tratamento u Nutrição: l Pausa alimentar (estadio inicial) l Dieta pobre em Na+ e proteínas (estável - EH estadio 1 ou 2) l NPT - usar concentração máxima de glicose tolerada l Aminoácidos (trofamina) 0,5 to 1,0 g/kg/dia l Lípidos (solução 20%) 0,5 - 3 g/kg/dia, (triglicerídeos < 250 mg/dl ) l Protecção GI - antagonista receptores H2 - manter pH gástrico > 4,0

32 FHF: abordagem da Coagulopatia u Vitamina K – 0,2 mg/kg/dia (max. 10 mg) ev 3 dias, depois dias alternados u Manter TP entre 20 – 25 (se não existir hemorragia activa) u Manter TP < 20 (se hemorragia activa) u Manter Plaquetas > / ul u Manter Hematócrito > 30% u Transfusão de plasma se hemorragia activa u Plasmaferese deve ser considerada se coagulopatia grave e/ou hemorragia

33 FHF: abordagem da Encefalopatia u Lactulose 0,5 ml/kg/dose (max. 30 ml/dose) PO/SNG 4id para 3-4 dejecções líquidas (contra-indicada no íleus intestinal ) u Neomicina (vancomicina ou metronidazol) não indicados - não eficazes, absorção GI significativa com toxicidade u Sedação e Analgesia: l Evitar fármacos que possam exacerbar EH l Fármacos em doses baixas e de forma intermitente n benzodiazepinas - midazolam n opiáceos - fentanil, remifentanil l Administração contínua em perfusão contra-indicada

34 FHF: Hipertensão Intracraniana u Monitorização da PIC : controversa l sinais e sintomas de PIC elevada l EH estadio 4, EH estadio 3 rapidamente progressivo l edema cerebral na TAC (plasmaferese antes da colocação do catéter) u Tratamento da HIC - PIC 50 mmHg u Cuidado com utilização de terapêutica hiperosmolar u Coma Barbitúrico pode ser usado se necessário u Monitorização EEG u HCVV, plasmaferese

35 FHF: Plasmaferese u Troca de duas volémias (1 -2 /dia) l EH estadio 3 ou 4 l hemorragia activa l coagulopatia grave l PIC elevada l antes de procedimentos l antes de transplante com dador ABO incompatível u Efeito l reduz NH3 l corrige TP l controla volume intravascular l edema cerebral ou EH? (inconsistente)

36 FHF: ponte para transplante u Hemofiltração contínua veno-venosa (HCVV) u Sistemas de suporte hepático bio-artificiais u Transplante de hepatócitos u Estas técnicas mantêm-se experimentais

37 FHF: sistemas de suporte hepático extracorporal Sistemas Não Biológicos: - HCVV, hemocarboperfusão, plasmaferese Sistemas Biológicos: - circuitos extracorporais utilizando um cartucho de fibras ocas preenchido com hepatócitos biologicamente activos : - células de hepatoma humano (ELAD) - hepatócitos de porco (BAL) - sistemas de perfusão hepática total: - fígado humano - fígado de porco - nativo ou transgénico

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42 Sistemas de suporte hepático bio-artificiais u Perfusão hepática extracorporal através de circuito heparinizado e oxigenado u Estado neurológico & função hepática melhoram em poucas horas u Diminuição da PIC, diminuição das necessidades de suporte vasopressor, melhoria do débito urinário Goss, Arch Surg 1998; 133:839

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45 Transplante de hepatócitos: experimental Transplante de hepatócitos: experimental u Fornece suporte metabólico temporário u Transplantados para o fígado ou baço nativos, actuam como fígado ectópico u Mantém vida até surgir dador disponível u Células hepáticas congeladas a -90 o C, armazenadas em azoto líquido u Via percutânea transhepática ou através da artéria femoral para acesso à artéria esplénica

46 Transplante de Hepatócitos : Princípios u Hepatócitos são isolados de enxertos hepáticos de cadáver u Hepatócitos são infundidos pela veia porta – semeados no fígado nativo u Necessária imunossupressão standard u Hepatócitos proliferam e adquirem funções diferenciadas u Fornece função hepática temporária em modelos de falência hepática u Corrige defeitos metabólicos

47 Transplante de Hepatócitos : vantagens u Actua como ponte até recuperação fígado nativo u Se ocorrer recuperação, a imunossupressão pode ser suspensa permitindo-se a atrofia do enxerto e evitando imunossupressão prolongada u Custos reduzidos u Aumenta o pool do dadores para outros receptores u Nas doenças metabólicas – pode fornecer as enzimas necessárias para corrigir a deficiência e permitir ao doente continuar a usar o fígado nativo u Hepatócitos podem ser geneticamente manipulados u Se necessárias são possíveis múltiplas infusões

48 FHF: Transplante Hepático auxiliar (AOLT) u Vantagens Potenciais : l AOLT actua como ponte até à recuperação do fígado nativo l Se ocorrer recuperação, a imunossupressão pode ser suspensa e o enxerto removido ou deixado atrofiar evitando imunossupressão prolongada l Nas doenças metabólicas – pode fornecer as enzimas necessárias para corrigir a deficiência e permitir manter ao doente continuar a usar o fígado nativo

49 Transplantação Hepática : Auxiliar

50 Falência Hepática Fulminante na Criança: Factores Preditivos e Resultados u Sobrevida global para doentes com FHF e EH estadio 3 ou 4 subiu de 20% para 50% nas últimas 2 décadas. (sem transplante) u O melhor factor independente preditivo de prognóstico é a etiologia da FHF. Sobrevida paracetamol % hepatite não-ABC < 20% doença de Wilson < 5% u Sem transplante hepático - sobrevida ~30%

51 FHF: Factores Preditivos & Prognóstico FHF: Factores Preditivos & Prognóstico Critérios do Kings College Hospital para TH na FHF u Paracetamol l pH < 7,30 ( independente do grau de EH ) ou l TP > 100 e Creat sérica > 300 mol/L (EH 3 ou 4) u Não - paracetamol l TP > 100 seg (independente do grau de EH ) ou l Qualquer 3 dos seguintes (independente do grau de EH ) n Idade < 10 anos. n Etiologia - hepatite não AB, reacções idiossincráticas a fármacos n > 7 dias desde a icterícia até à EH n TP > 50 seg n Bilirrubina sérica > 300 mol/L

52 FHF: Factores Preditivos &Resultados u Factores preditivos de mau prognóstico: Vários estudos combinados l etiologia l estadio do coma 3 ou 4 (EH) l coagulopatia grave (TP > 100 seg, INR > 4) l níveis de factor V ou factor VII < 15% l edema cerebral e aumento da PIC l hemorragia GI l FMO

53 FHF: Indicações para Transplante u Encefalopatia grau 3 a 4 u Bilirrubina a subir (> 20mg/100ml) u Transaminases a descer u Coagulopatia com TP > 100 segundos e Factores II, V, VII inferiores a < 20% dos valores normais u Descompensação renal aguda

54 u Status 1 - falência hepática aguda ou crónica (DHC), expectativa de vida < 7dias sem TH e com 1 dos seguintes: l FHF l Em ventilação mecânica l Hemorragia digestiva alta l EH estadio 3 ou 4 l Ascite refractária l Sepsis biliar l Trombose da artéria hepática ou disfunção primária do enxerto l Síndroma hepatorrenal FHF: Transplantação Hepática - Classificação do Status da UNOS, em pediatria

55 Transplante de Fígado inteiro

56 Transplante Hepático reduzido : Anatomia

57 Indicações para Transplante (todos os doentes)

58 Causas frequentes de transplante hepático u Hepatite Neonatal <4 meses u Atrésia Biliar < 3 anos u Intoxicação por paracetamol em adolescentes u Doenças Metabólicas, Necrose hepática aguda, cirrose idiopática, hipoplasia biliar, hepatite autoimune, tumores, fibrose quística

59 Status 1- FHF vs. Doença Hepática Crónica: Diagnósticos

60 Status 1 - FHF vs. Doença hepática Crónica: Pós-transplante hepático


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