Metadona versus morfina para o tratamento da Síndrome de Abstinência Neonatal: um ensaio clínico prospectivo e randomizado Methadone versus morphine for.

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1 Metadona versus morfina para o tratamento da Síndrome de Abstinência Neonatal: um ensaio clínico prospectivo e randomizado Methadone versus morphine for treatment of neonatal abstinence syndrome: A prospective randomized clinical trial MS Brown, MJ Hayes and LM Thornton Journal of Perinatology (2014), 1-6 (Publicação online) Apresentação: Carolina Paranaguá, Gabriela Campos, Jéssica Guilherme Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 22 de novembro de 2013

2 Introdução Há um aumento de nascimento de crianças expostos aos opióides, como resultado do aumento abusivo da prescrição de opióides às mães1-3 Crianças expostas a opióides durante o período pré natal frequentemente apresentam sinais de abstinência, quadro denominado Síndrome de Abstinência Neonatal (NAS) Ocorre em cerca de 50% das crianças expostas4 Para o tratamento, tem sido usada escalas para quantificar os sinais de abstinência5-7

3 Antagonistas noradrenérgicos
Introdução A decisão de iniciar terapia medicamentosa para estes pacientes é baseada na falha do tratamento de suporte no controle eficaz desta condição e diferentes medicações tem sido usadas4 Ddto (tintura de ópio) Morfina Metadona Buprenorfina Clonidina Fenobarbital Opióides Antagonistas noradrenérgicos Há uma falta de qualidade, evidência para a escolha da droga, dada a heterogeneidade da abordagem

4 Introdução Terapias mais utilizadas 2006: Sarkar & Donn8 - USA
102 neonatos (UTI) 63% - dDTO 20% - Metadona * Fenobarbital foi a droga de 2ª escolha mais utilizada 75 pacientes (73,5%) apresentaram remissão do quadro 2009: O’Grady et al9 – Reino Unido e Irlanda 235 neonatos (UTI) 92% - Morfina * Fenobarbital foi a droga de 2ª escolha mais utilizada 211 pacientes (90%) apresentaram remissão do quadro

5 Introdução Guideline 19986: Guideline 2012 (atualização)4:
Recomenda dDTO como droga de escolha para tratamento de abstinência neonatal a opióides Langenfeld et al11 Estudo randomizado entre tratamento com dDTO e morfina Não houve diferença na duração do tratamento ou no tempo de permanência da medicação Guideline 2012 (atualização)4: Recomenda o uso de metadona ou morfina (solução neonatal)

6 Introdução Considerando a literatura e as recomendações citadas, além da ausência de um ensaio randomizado comparando metadona e morfina, este ensaio foi conduzido para comparar a eficácia destas duas drogas no tratamento da síndrome de abstinência neonatal.

7 Métodos DELINEAMENTO Estudo duplo cego randomizado
Janeiro/2011 a Outubro/2012 O desfecho primário deste estudo testou a hipótese de que a terapia da NAS com metadona demandaria menos dias de tratamento se comparada ao uso de morfina O desfecho secundário comparou a proporção de neonatos dentre os grupos em que houve falha terapêutica como evidência do tratamento de resgate com uma segunda droga

8 Métodos Critérios de inclusão
Exposição pré natal a metadona ou buprenorfina Critério de tratamento da NAS Idade gestacional ajustada ≥ 35 semanas ou mais, avaliada pela data da última menstruação (DUM), exames físico e obstétrico Paciente clinicamente estável na opinião do neonatologista assistente

9 Métodos Critérios de exclusão
Doença clínica que exija permanência contínua em UTI neonatal sob infusão de droga intravenosa Evidência de anomalias congênitas ou síndromes genéticas passíveis de ter impacto no curso neonatal Uso de benzodiazepínico pela mãe

10 Métodos PROCEDIMENTO Screening da urina de mães que estavam sob uso de metadona ou buprenorfina Os neonatos permaneceram em alojamento conjunto e receberam cuidados de enfermagem padronizados A severidade da abstinência foi estimada pelo escore de Finnegan modificado

11 Métodos PROCEDIMENTO Todos os recém nascidos expostos a opióides foram avaliados por, no mínimo, 5 dias O escore foi aplicado a cada 4 horas O critério para estabelecer o tratamento foi 2 de 3 escores subsequentes maiores ou iguais a 9 ou um escore único igual ou maior a 13

12 Métodos A randomização foi gerada por computador por farmácia institucional em grupos de seis para ambas as medicações, metadona e buprenorfina 31 RN foram randomizados para o tratamento com metadona (15 RN) ou morfina (16 RN). A dose inicial foi baseada na severidade qualificada pelo escore: 0,05 (≤12 )ou 0,1mg/kg (>12) a cada 4 horas A estabilização foi avaliada a cada 12 horas e a dose foi aumentada em 0,05mg/kg/dose, conforme necessário, até a dose máxima de 0,2mg/kg/dose até o escore se estabilizar menor ou igual a 8 * Nenhum neonato necessitou da dose máxima

13 Métodos O desmame foi avaliado diariamente e a dose foi diminuída em 10%, mantendo o escore menor ou igual a 8. Após a última dose esperou-se 36 horas para verificar a ocorrência de rebote antes da alta Intolerância o desmame: 2 de 3 escores sequenciais de Finegan ≥9 12h antes da próxima dose Clonazepam ou fenobarbital foram adicionados como medicação de resgate nos casos em que os neonatos não responderam bem ao desmame das drogas utilizados no estudo

14 Métodos ESTIMATIVA DO TAMANHO DA AMOSTRA Programa PASS
A estimativa da variabilidade foi baseada nos dados históricos dos autores O número de neonatos por grupo de 21 para garantir um poder de 0,8 e um alfa de 0,05 O período estimado do estudo foi de 18 meses Foi planejado como um estudo piloto para posterior multicêntrico com potencial para desenvolvimento de follow-up

15 Métodos DELINEAMENTO Estudo duplo cego randomizado
Janeiro/2011 a Outubro/2012 O desfecho primário deste estudo testou a hipótese de que a terapia da NAS com metadona demandaria menos dias de tratamento se comparada ao uso de morfina O desfecho secundário comparou a proporção de neonatos dentre os grupos em que houve falha terapêutica como evidência do tratamento de resgate com uma segunda droga

16 Resultados Durante o período de estudo de Janeiro de 2011 até Outubro de 2012, 198 crianças expostas a metadona e buprenorfina foram admitidas em UTI pediátrica ou em qualquer unidade de internação pediátrica e triadas para abstinência como mostra a Figura 1.

17 Fig 1: screening, exclusão, taxa de consentimento, randomização e taxa de conclusão do tratamento por grupo de estudo - metadona ou morfina

18 Resultados Todas eram gestações únicas
94 dessas crianças, 47%, tinham abstinência severa o suficiente para cumprir os critérios de tratamento 1 criança tinha 34 semanas e 4 dias pela data obstétrica, 35 semanas e 3 dias pela DUM e exames sendo internada com base nessa última data Foram excluídos: Aqueles em instabilidade clínica (n=13) Com anormalidades congênitas (n=2) Consentimento inviável com questões sociais (n=1)

19 Resultados O consentimento foi negado por 47 pais de crianças elegíveis (60%) A razão mais comum era o fato de quererem saber qual medicação seria usada no tratamento da criança Taxa de consentimento compatível com outros estudos realizados na mesma população Não existem diferenças entre aqueles que consentiram ou não em relação a idade materna, paridade ou quando o tratamento foi iniciado A maioria das mães estava em tratamento desde que descobriu a gravidez Na Tabela 1, as características maternas e neonatais

20 Tabela 1: Características maternas e das crianças

21 Resultados Não haviam diferenças entre aquelas em tratamento com morfina ou metadona em relação a idade materna, paridade, taxas de amamentação ou exposição a drogas baseada em exames de urina ou mecônio do bebê, na admissão Uma mãe do grupo exposto a metadona foi tratada com inibidor da recaptação de serotonina e outra com Adderall A dose materna média de buprenorfina não foi diferente entre os grupos em tratamento, embora a dose de metadona materna média tenha sido baixa comparado ao grupo tratado com morfina (p=0.03)

22 Resultados Durante 21 meses, a entrada no estudo foi interrompida com um registro de 31 participantes como mostra a Figura 1. O consentimento para o estudo foi obtido de 32% (13\41) pais de crianças expostas a metadona e 49% (18\37) das expostas a buprenorfina O estudo foi fechado devido ao longo período de tempo estimado para acumular as inscrições projetadas.

23 Resultados Resultado primário
A Figura 2 mostra a duração do tratamento opióide que foi significativamente mais curto para os recém-nascidos tratados com metadona, (14 dias) em comparação com os bebês tratados com morfina (21 dias) - p=0.008) (Tabela 2) Em contraste nas crianças expostas a metadona, aquelas tratadas assim tiveram menor tempo médio de tratamento, 14,5 dias, em comparação com aqueles tratados com morfina, 25 dias.

24 Figura 2: Comparação do tempo de tratamento com opióide (dias) entre crianças tratadas com metadona e morfina. O tempo de tratamento de cada criança tratada com metadona ou morfina é representado por um ponto preto. A linha horizontal preta representa a média de cada grupo com uma diferença significante entre os grupos (P=0.008)

25 Tabela 2: Resultados do tratamento opioide por grupos de estudo

26 Resultados Resultados secundários
Como mostra a Tabela 2, o uso de drogas de resgate ocorreu menos nos recém-nascidos tratados com metadona, n=6, do que no grupo tratado com morfina, n=9, embora esse dado não seja significante (p=0.64) Nas crianças expostas a buprenorfina, essa taxa foi essencialmente a mesma entre os grupos, enquanto nas crianças expostas a metadona, a maioria tratada com droga de resgate estava no grupo de recém-nascidos tratados com morfina.

27 Resultados Um dos recém-nascidos tratados com morfina falhou no desmame e não respondeu ao tratamento com Fenobarbital Essa criança foi removida do estudo e tratada com metadona, que é o tratamento padrão atual A duração do tratamento com opiáceos foi analisada de acordo com a resposta. Análise Ad hoc, excluindo este bebê, mostrou que a duração do tratamento com opiáceos permaneceu significativa (14,5 vs. 22 dias, p=0.007)

28 Discussão Neste estudo duplo-cego randomizado os autores relataram que o tratamento da NAS com metadona foi mais eficaz nesta população do que o tratamento com morfina Estes resultados sugerem que a escolha do tratamento medicamentoso pode influenciar os resultados do tratamento da NAS.

29 Discussão É difícil isolar o efeito do tratamento, porque outras fontes de variabilidade não puderam se distribuir uniformemente em uma mostra menor. Variabilidade associada com a resposta da criança ao tratamento NAS: Exposição materna a opióide17 Amamentação18-20 Variação genética no metabolismo de opiáceos22,23.

30 Discussão Para lidar com a exposição materna aos opióides, foi estratificada a randomização: Metadona pré-natal Exposição buprenorfina O número de mães que iniciaram a amamentação foi similar em ambos os grupos.

31 Discussão A exposição a drogas ilícitas, avaliadas pela triagem de urina e teste toxicológico do mecônio, mostrou uma pequena quantidade de exposição a outras drogas ou opióides. Fatores genéticos podem ter tido alguma influência22,23 nos resultados, embora não tenha sido capaz de avaliar sua contribuição neste estudo.

32 Discussão Um subgrupo de crianças tratadas em regime de internação para NAS, o processo de tratamento foi mais complexo A monoterapia não foi tão eficaz. Nessas crianças, a terapia de combinação de fármacos pode ser usada24. A terapia de combinação pode ter a vantagem de encurtar o período de tratamento e a hospitalização.

33 Discussão No presente estudo, o critério de estudo para o início de drogas de resgate durante o desmame não minimizou o tempo de hospitalização. Havia menos crianças no grupo tratado com metadona que foram tratados com uma droga de resgate. Esta tendência não atingiu significância estatística.

34 Discussão Existem várias diferenças entre a metadona e morfina que são importantes no contexto do presente estudo. A metadona possui maior bioavaliabilidade, longa vida média e é metabolizada pela via enzimática do citocromo P45025; é um opióide sintético que se liga aos receptores µ, exercendo seus efeitos morfinocinéticos (vida média em adulto:20-35 h com ampla variabilidade25). Em recém-nascidos, há um número limitado de estudos de farmacocinética com a metadona, com a taxas de depuração semelhante à dos adultos26,27. A morfina é metabolizada pela glucuronização hepática, sendo excreta pelos rins (vida média:6,5 h no RN a termo e diminui cm a idade pós-natal28.29). A morfina tem sido estudada mais amplamente em recém-nascidos do que a metadona. Farmacocinética da administração oral de ambas as drogas não tem sido estudada.

35 Discussão Para fins de mascaramento e para minimizar o efeito da diferença de meia-vida na duração do tratamento, um intervalo de dosagem de 4 horas foi utilizado tanto para o tratamento com a metadona como para a morfina. Por causa das diferenças substanciais de meia-vida, não foi possível conseguir um efeito de equivalência com este mesmo intervalo curto de tratamento.

36 Discussão Para fins de mascaramento e para minimizar o efeito da diferença de meia-vida na duração do tratamento, um intervalo de dosagem de 4 hora foi utilizado tanto para o tratamento com a metadona e morfina. Por causa das diferenças substanciais de meia-vida, não foi possível conseguir um efeito de equivalência com este mesmo intervalo curto de tratamento.

37 Discussão Para o controle da dor, a proporção de dose média da metadona via oral e a equivalência de morfina oral é de 1: 4,7 (intervalo de confiança de 3,0 a 6,530). Este tipo de relação de equivalência entre a metadona e morfina para tratamento de abstinência em recém-nascidos pode existir, podendo explicar os achados do presente estudo. No entanto, esta abordagem não tem sido estudada.

38 Discussão Em adição á farmacocinética que pode explicar alguns dos achados do presente estudo, afinidades dos receptores podem contribuir para uma melhor resposta a metadona (morfina e metadona tem diferentes afinidades com os receptores31-33). A ação para receptores opióides de metadona é geralmente mais eficaz que a morfina e esta é mais rapidamente metabolizada do que a metadona34.

39 Discussão A diferença na resposta do desmame entre a metadona e morfina pode ser devido a um efeito de antagonismo de NMDA pela metadona35. Os bebês expostos à metadona pode responder melhor ao tratamento com metadona: Mesmo perfil do receptor associado à exposição pré-natal. Possibilidade de que a especificidade entre a exposição e o tratamento pode se estender para o tratamento da NAS e de outras exposições.

40 Discussão Há limitações importantes neste estudo.
Primeiro → este foi um estudo piloto em que o recrutamento foi menor do que o esperado Grupo que foi prescrito metadona (32%) Grupo que foi prescrito buprenorfina (49%). Pode limitar a capacidade de generalizar as observações feitas para o tratamento de todas as crianças com NAS.

41 Discussão Segundo → a dose média da metadona materna no parto foi significativamente menor nas mães dos recém-nascidos tratados com metadona. Estudos retrospectivos sugerem que pode haver um modesto efeito de maior dose de metadona materna no aumento da gravidade da NAS, embora tal fato não tenha sido demonstrado em estudos prospectivos como este36.

42 Discussão Terceiro → a amostra da população era basicamente uma amostra Americana Européia A genética para os receptores de opióides varia de acordo com a etnia22.

43 Discussão Em conclusão:
Os resultados são consistentes com uma resposta mais favorável ao tratamento de abstinência de opiáceos neonatal com metadona em comparação com morfina. O tratamento de desmame neonatal pode ser mais sensível quando individualizado para exposição pré-natal a droga opióide. As limitações de um único Centro e da população necessitam de confirmação desses achados em um estudo multicêntrico.

44 Conflito de interesses
Nesse estudo não houve conflito de interesses

45 ABSTRACT

46 REFERENCES (em forma de links!)
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49 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também! Estudando Juntos! Aqui e Agora!

50 Síndrome de Abstinência Neonatal (drogas maternas e dependência) Autor(es): Paulo R. Margotto
        Os efeitos das drogas sobre o feto estão na dependência de vários fatores, entre os quais, o tipo de droga, a quantidade, a frequência do uso e o período gestacional em que ocorreu o uso. Entre estas substâncias, se destacam a cocaína e o crack (subproduto da cocaína), cujo uso tem aumentando de forma alarmante, principalmente nos grandes centros urbanos. Estas drogas têm levado a grandes alterações no neurodesenvolvimento e comportamento das crianças cujas mães fizeram uso durante a gestação. A cocaína é uma substância alcalóide extraída da folha da coca. Quando misturada com bicarbonato de sódio ou amônia, forma pedras de cocaína, que recebem o nome de crack (do verbo to crack, que significa quebrar, devido aos pequenos estalidos produzidos pelos cristais ao serem queimados, como estivem sendo quebrados). Assim, a cocaína pode ser consumida através do fumo (cachimbo, cigarro). A cocaína, considerada estimulante do sistema nervoso central, age inibindo a: -recaptação da norepinefrina (daí seus efeitos: vasoconstrição, hipertensão arterial, taquicardia) -da dopamina (daí seus efeitos: sensação de euforia, aumento do estado de alerta, redução da fadiga, estimulação sexual; a depleção dos estoques de dopamina pelo uso continuado da droga leva o usuário a um estado depressivo, sintomas de abstinência). -da serotonina nos terminais nervosos pré-sinápticos, ocorrendo uma estimulação prolongada destes receptores na membrana pós-sináptica. Estudo nacional tem mostrado uma prevalência de exposição pré-natal à cocaína de 4,6%.

51 - O tratamento inicial do RN com SAN deve ser primariamente de suporte
Síndrome de Abstinência Neonatal (Apresentação do Protocolo) Autor(es): Paulo R. Margotto         Protocolo para Síndrome de Abstinência Neonatal Autor(es): Paulo R. Margotto, Sérgio Henrique Veiga e Equipe Neonatal do HRAS/HMIB/SES/DF TRATAMENTO Não farmacológico - O tratamento inicial do RN com SAN deve ser primariamente de suporte -monitorização contínuo, através de um monitor cardiorrespiratório ou oximetria de pulso, devido a possibilidade de depressão respiratória secundária a medicamentos e convulsões devido à SAN. -avaliação ela enfermagem a cada 3 horas - recém-nascidos com pontuação na categoria ≤4 continuam a ser monitorados e a receber tratamento de suporte -se a criança piora o escore (> 4) depois de uma hora, a terapia medicamentosa deve ser instituída com base na gravidade. (enrolar o bebê em panos para diminuir a estimulação sensorial; alimentação precoce em pequena quantidade para fornecer calorias adicionais; observação dos hábitos de sono, estabilidade de temperatura, ganho ou perda de peso ou alteração do estado clínico que possa sugerir outro processo de doença)

52 Farmacoterapia: -indicações para o tratamento medicamentoso são: presença de convulsões, deficiente ingesta alimentar, diarreia e vômitos, resultando em excessiva perda de peso e desidratação, incapacidade de dormir e febre não relacionada à infecção. - ao optar pela terapia farmacológica deve-se optar por uma droga específica a partir da mesma classe que ocasionou a SAN: para a SAN ocasionada por sedativos-hipnóticos, usar benzodiazepínicos (diazepam, lorazepam); por cocaína, álcool, usar barbitúricos (fenobarbital); por opióides, usar morfina ou metadona; múltiplas drogas, usar combinação de um não-opióide com opióide. Portanto, as drogas disponíveis para o tratamento da SAN são divididas em duas principais categorias, não-opióides e opióides. -Metadona Nos casos de abuso de morfina, heroína, está indicado o uso de metadona. A metadona é utilizada por algumas instituições, mas devido à longa vida média (16-25 horas) nos recém-nascidos torna a eficácia deste medicamento de difícil avaliação no período neonatal (os efeitos após uma superdosagem inadvertida são prolongados e pronunciados). Dose: 0,05mg/kg/dose a cada 6 horas via oral, podendo ser aumentada para 0,1mg/kg/dose se não houver melhora dos sintomas 24 hora após -diminuir a dose horas após a estabilização dos escores de abstinência - descontinuar resolução dos sinais de abstinência cm a dose de 0,01mg/kg cada 24 horas Disposição em solução oral na concentração de 1 e 2 mg/ml com 8% de álcool e 10mg/ml sem álcool (diluir 1 ml da solução de 10mg/ml com 19 ml de água destilada estéril, provendo uma solução com concentração final de 0,5mg/ml (estável por 24 horas sob refrigeração, Também disponível em comprimidos de 5 e 10mg (Neofax, 2009)

53 -Fenobarbital Usado tanto para tratamento de dependência por cocaína, álcool e abuso de outras drogas concomitantes; para dependência de opióides é uma droga de segunda escolha. Constitui droga de primeira escolha na presença de convulsões, tanto na dependência de opióides como de polidrogas. Os clínicos tem optado pelo uso do fenobarbital se o opióide não controla adequadamente os sinais de dependência. Dose: 20 a 10mg/kg/dia de 12/12hs EV por 2 ou 3 doses e manutenção oral de 5-10mg/kg/dia. É comum a prática de usar o fenobarbital na alta (Jason R. Wiles et al, setembro de 2014) Aleitamento Materno A cocaína passa facilmente pelo leite materno (droga lipossolúvel), no entanto não há dados que comprovem danos aos RN que amamentam ao seio de mães usuárias de cocaína. A decisão de manter a amamentação ou não deve ser tomada em bases individuais. A amamentação não deve ocorrer logo após o consumo da droga. O RN não deve ser exposto a fumaça produzida pelo consumo da droga. Para a mãe que deseja amamentar, um protocolo específico deverá ser elaborado. A amamentação associa-se com menor severidade dos sintomas de abstinência e menor necessidade de intervenção farmacológica

54 Ddas Jéssica Guilherme,Carolina Paranaguá, Paulo Guilherme Lima, Yandara Ward, Gabriela Campos e Dr. Paulo R. Margotto