Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas

Apresentação em tema: "Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas"— Transcrição da apresentação:

1 Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas
Grupo de Farmacologia Departamento de Ciências Fisiológicas Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo Fármacos utilizados no tratamento de Doenças Neurodegenerativas Thomaz A. A. Rocha e Silva 2010

2 O que são? Disfunções somáticas provocadas por perda seletiva de neurônios do sistema nervoso central.

3 Quais são as principais?
Parkinson; Alzheimer; Huntington; Esclerose múltipla; Esclerose lateral amiotrófica (Doença de Gehrig); Demência frontolateral (Doença de Pick) Denças causadas por príons

4 Origem da degeneração Vulnerabilidade seletiva;
Predisposição genética; Fatores ambientais; Excitotoxicidade; Déficit metabólico; Estresse oxidativo; Parkinson / Huntington Alzheimer

5 Origem da degeneração Predisposição genética; Parkinson:
Sinucleína (sinapse) Parquina (hidrolase de ubiquitina) UCHL1 (atua aux. degeneração via ubiquitina) DJ-1 (resposta ao estresse)

6 Origem da degeneração Predisposição genética; Alzheimer:
Proteína precursora amilóide (PPA); Pré-senilinas (processadoras da PPA); Apolipoproteína E.

7 Origem da degeneração Fatores ambientais; Infecções; Toxinas; Lesões;.

8 Origem da degeneração Excitotoxicidade: receptores glutamato Não-NMDA
Na+ Ca+ Na+ Ativação de proteínas Processos intracelulares tóxicos

9 mq-chopener-09.jpg

10 Origem da degeneração Déficit metabólico

11 Origem da degeneração O2.- Estresse oxidativo

12 Origem da degeneração Estresse oxidativo OH. + OH- DOPA DOPAC Fe H2O2
MAO DOPA DOPAC Fe H2O2 OH. + OH-

13 Abordagens terapêuticas
Aumento dos neurotransmissores depletados Controle dos neurotransmissores aumentados Neuroproteção

14 Doença de Alzheimer Esquecimentos progresssivos e persistentes
Dificuldade de pensamento abstrato Desorientação Dificuldade em fazer tarefas comuns Perda de julgamento Mudanças de personalidade

15 Doença de Alzheimer

16 Doença de Alzheimer

17 Doença de Alzheimer

18 Doença de Alzheimer

19 Doença de Alzheimer

20 Doença de Alzheimer

21 Proteína transportadora
Doença de Alzheimer Proteína transportadora de lipídeos

22 Doença de Alzheimer Fonte: Anatomia Patológica UNICAMP

23 Doença de Alzheimer Receptor M2 Receptores M1, M2, M5 ou Nn

24 Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
Fisostigmina Melhorias transitórias suaves Uso limitado: Curta meia vida; Efeitos colinérgicos sistêmicos.

25 Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
Tacrina Efeitos positivos em parâmetros de memória Efeitos colaterais limitam a dose: Cólica Anorexia Diarréia Vômitos Hepatotoxicidade Pouco usada

26 Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
Donepezil Ação específica em AChE do SNC; Melhoras no escore cognitivo; Meia vida longa – dose única diária. Rivastigmina* e galantamina Graus semelhantes de memória; Duas doses diárias; * Dissociação entre meia vida de eliminação e de dissociação. As três possuem EC mais brandos que a tacrina, sem hepatotoxicidade.

27 Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase

28 Doença de Alzheimer – Fármacos inibidores da acetilcolinesterase
Efeitos colaterais: gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida; (2) cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia; (3) outros sintomas como tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica.

29 Doença de Alzheimer – Fármacos antagonistas NMDA
Memantina Redução da excitotoxicidade Efeitos colaterais leves e reversíveis.

30 Doença de Parkinson Vias dopaminérgicas

31 Doença de Parkinson Normal

32 Doença de Parkinson Doença Córtex cerebral D1 D2 STN SNpc Gpi/SNpr
Tálamo AV/VL D1 D2 GPe STN SNpc Gpi/SNpr Doença

33 Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
BHE Levodopa

34 Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
Levodopa Rápida absorção; Cmáx de 0,5 a 2hs; ½ vida curta (1-3hs); Duração de 6 a 8 hs Passagem BHE: transportadores;

35 Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
BHE Levodopa 99% Efeitos colaterais: Hipotensão Arritmias Desconforto gastrointestinal

36 Doença de Parkinson – Fármacos inibidores da DAA
Carbidopa Associada à levodopa 25 a100mg, 3-4x/dia: Plasma Levodopa DAA Dopamina

37 Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
Levodopa [ ] t Efeitos colaterais: Rigidez e acinesia na diminuição (“exaustão”) Discinesia no aumento Efeito liga/desliga 1h

38 Doença de Parkinson – Fármacos: precursores de dopamina
Levodopa Outros efeitos: Alucinações Náuseas Confusão

39 Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT

40 Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
Tolcapona e entacapona: Utilizados na redução da “exaustão”

41 Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
Tolcapona: Meia vida longa; Inibição central e periférica; Efeito colateral: hepatotoxicidade: administrar apenas em refratários e com acompanhamento.

42 Doença de Parkinson – Fármacos: Inibidores da COMT
Entacapona: Meia vida curta; Inibição periférica; Administração junto com esquema levodopa/carbidopa; Efeito colateral: náuseas, hipotensão e alucinações; Sem hepatotoxicidade.

43 Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da DAA e COMT
Levodopa MAO DOPA DOPAC Fe H2O2 OH. + OH- ↑Levodopa → ↑DOPA → ↑EROs

44 Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
BHE Seliginina irreversível

45 Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
Seliginina – ação neuroprotetora X MAO DOPA DOPAC Fe X H2O2 X OH. + OH-

46 Doença de Parkinson – Fármacos: inibidores da MAO-B
Seliginina – efeitos colaterais degradação Anfetamina Metanfetamina

47 Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
Receptores (metabotrópicos): Estimulatórios: D1 D5 Inibitórios: D2 D3 D4

48 Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
Bromocriptina, pergolida – derivados do ergot; Ropinirol e pramipexol – sintéticos. Inicialmente utilizados como coadjuvantes à levodopa; Boa absorção e distribuição; MAIOR DURAÇÃO – 8 a 24 hs: supressão do efeito liga/desliga; Todos podem ocasionar hipotensão, confusão e alucinações.

49 Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
Bromocriptina: Agonistas D2 totais; Agonistas D1 parciais; Pergolida: Agonista de ambos; Efeitos colaterais adicionais: náuseas e fadiga.

50 Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
Ropirinol e pramipexol: Agonistas D2 ; Nenhuma atividade em D1 Efeito colateral sistêmico: sonolência. Boa tolerabilidade: cada vez mais são fármacos de escolha para estágios iniciais.

51 Doença de Parkinson – Fármacos: Agonistas de receptores D
Apomorfina: Agonistas D4 ; Moderada atividade em D2; Pouca atividade em D1. Utilizada no tratamento agudo dos episódios “desliga”, cada vez mais como última escolha: alucinações e fortes náuseas

52 Doença de Parkinson – Fármacos: antagonistas muscarínicos
Utilizados amplamente antes da descoberta da levodopa; Mecanismo pouco conhecido; Hoje são utilizados: Trihexifenidil Benzitropina Difenidramina Biperideno Hoje como coadjuvante a dopamimético em estágio inicial. Efeitos colaterais anticolinérgicos.

53 Doença de Parkinson – Fármacos: estimuladores da liberação de DA
Amantadina Antiviral! Estimula liberação de DA e é anticolinérgico; Utilizada em fase inicial com sintomática branda; Úteis em pacientes que utilizam levodopa com flutuações motoras – ação glutamatérgica antagonista; Efeitos colaterais brandos e reversíveis.

54 Fármacos antiparkinsonianos

55 Fármacos antiparkinsonianos

56 Agentes neuroprotetores:
- antagonistas NMDA (selfotel, eliprodil, dextrometorfano) - fármacos que inibem liberação glutamato (lobeluzole) - potencializadores GABAérgicos (clormetiazol) - antagonistas canais de cálcio (nimodipina, fosfenitoína) - anti-oxidantes (tirilazade)

57 Tempo de administração da droga Mecanismo de ação da mesma
Dois aspectos são importantes para a ação neuroprotetora das drogas anticonvulsivantes: Tempo de administração da droga Mecanismo de ação da mesma mq-chopener-09.jpg

58 Fármacos com múltiplos mecanismos de ação:
aumento da inibição gabaérgica + inibição dos canais de sódio e cálcio antagonista receptores glutamatérgicos Lamotrigina Tiagabina Felbamato Gabapentina Valproato Topiramato Zonisamide

59 Estudos experimentais e aplicabilidade clínica:
... Um longo caminho... baixa efetividade alta toxicidade

60 Perspectivas futuras:
sistema endocanabinóide efeito neuroprotetor van der Stelt e Di Marzo, 2005 Neuromolecular Med, 7:37-50 Jackson et al, 2005 J Neurol Sci, 233:21-25. van der Stelt et al., 2002 Mol Neurobiol, 26: Grundy, 2002 Expert Opin Investig Drugs, 11: Grundy et al., 2001 Mol Neurobiol, 24:29-51. Inibição da transmissão glutamatérgica; Redução do influxo de cálcio; Aumento da expressão de fatores de transcripção e neurotrofinas; Diminuição da vasoconstrição ao nível encefálico; Indução de hipotermia; Efeitos anti-oxidantes.

61 FIM