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HERANÇA COMPLEXA Genética Humana - 2005 Renata Rocha F. Gonçalves AD2009.

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Apresentação em tema: "HERANÇA COMPLEXA Genética Humana - 2005 Renata Rocha F. Gonçalves AD2009."— Transcrição da apresentação:

1 HERANÇA COMPLEXA Genética Humana Renata Rocha F. Gonçalves AD2009

2 > 1400 genes > 1200 traços mendelianos Page et al (2003) Am J Human Genet GENÉTICA MENDELIANA Introdução à Herança Complexa >1300 estudos financiados >170 genes investigados ~50 polimorfismos causais 16% a 30% de achados replicados consistentemente HERANÇA COMPLEXA

3 Introdução à Herança Complexa 1.Interações -gene/gene -gene/ambiente Por que é tão difícil encontrar genes causais para doenças complexas? 3. Quem são os casos e quem são os controles? 2. Alelos talvez necessários, mas não suficientes

4 Comings (1998) Alcohol

5

6 ALCOOLISMO

7 Droga de abuso mais freqüente na sociedade; Impacto na saúde e na economia (U$1 bilhão/ano – perda em produtividade); Efeitos a longo-prazo (morte prematura + doenças crônicas + síndrome do álcool-fetal); Interações etanol-outras drogas; ÁLCOOL Alcoolismo como modelo Herança Complexa Gigliotti & Bessa (2004) Rev Bras Psiquiatr Risco para doenças associadas ao álcool: >14 unidades para mulheres, > 21 para homens por semana Bebidas Concentração de álcool / gramas de álcoolUnidades de álcool 1 lata de cerveja ml5% = 17 gramas de álcool1,5 1 dose de aguardente - 50 ml50% = 25 gramas de álcool2,5 1 copo de chope ml5% = 10 gramas de álcool1 1 copo de vinho - 90 ml12% = 10 gramas de álcool1 1 garrafa de vinho ml12% = 80 gramas de álcool8 1 dose de destilados (uísque, pinga, vodca etc.) - 50 ml40%-50% = 20g - 25g de álcool2-2,5 1 garrafa de destilados ml40% - 50%+300g-370 gramas de álcool30-37

8 Alcoolismo como modelo Herança Complexa 7 Critérios para Dependência de Substância (DSM-IV) Um padrão mal-adaptativo de uso de substância, levando a prejuízo ou sofrimento clinicamente significativo, manifestado por três (ou mais) dos seguintes critérios, ocorrendo a qualquer momento no mesmo período de 12 meses: (1) tolerância (2) abstinência (3) a substância é freqüentemente consumida em maiores quantidades ou por um período mais longo do que o pretendido (4) existe um desejo persistente ou esforços mal-sucedidos no sentido de reduzir ou controlar o uso da substância (5) muito tempo é gasto em atividades necessárias para a obtenção da substância, na utilização da substância ou na recuperação de seus efeitos (6) importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreativas são abandonadas ou reduzidas em virtude do uso da substância (7) o uso da substância continua, apesar da consciência de ter um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que tende a ser causado ou exacerbado pela substância

9 - agregação familiar Evidências iniciais Alcoolismo como modelo Herança Complexa Prescott (2003) Alcohol Res Health Risco 3-5x maior para parentes em 1º grau

10 Evidências iniciais Alcoolismo como modelo Herança Complexa - gêmeos (C MZ > C DZ ) HERDABILIDADE G G + A h 2 = C MZ - C DZ 1-C DZ h 2 = Proporção da variância total determinada por fatores genéticos h 2 alcoolismo = 40% a 60% diferença na herdabilidade entre homens e mulheres

11 Evidências iniciais Alcoolismo como modelo Herança Complexa - adoções Prescott (2003) Alcohol Res Health ALCOOLISMO Família biológica (+) risco 1,5 - 3,6x maior Diferença H x M

12 O que exatamente é herdado? comorbidades drogadição Dependência sem especificidade de substância Alcoolismo como modelo Herança Complexa opiáceos, anfetamina, cocaína, nicotina

13 Gorwood et al. (2001) Pathol Biol

14 Alcoolismo como modelo Herança Complexa Nestler (2000) Nature estrutura expressão

15 Existem similaridades entre as ações das substâncias de abuso? Capacidade de estimular atividade dopaminérgica em circuitos mesolímbicos. Alcoolismo como modelo Herança Complexa Base neurobiológica Olds e Milner (1950) auto-estimulação reforço e recompensa

16 Estudos de Ligação Alcoolismo como modelo Herança Complexa Famílias com grande densidade da doença Paramétrico: cosegregação de marcadores e traços em famílias

17 Alcoolismo como modelo Herança Complexa Estudos de Ligação Muitas famílias pequenas com pares de irmãos Não-paramétrico: excesso de alelos compartilhados entre pares de irmãos Esperado sem ligação Compart: Probab. : 1/4 1/2 1/4

18 Estudos de Associação Direta (gene candidato) : Indireta (desequilíbrio de ligação): Alcoolismo como modelo Herança Complexa

19 Estudos de Associação Alcoolismo como modelo Herança Complexa Não associação com SNP1 Há indicação de associação com SNP2

20 Abril, 1990 – Blum et al. Allelic association of human dopamine D2 receptor gene in alcoholism Associação significativa (p<0.003) entre o alelo A1 do gene para o receptor D2 de dopamina (DRD2) e alcoolismo. 70 amostras de tecido cerebral - 22 alcoolistas caucasianos - 64% alelo A1 (17% controles) - estímulo à pesquisa alcoolismo e outros transtornos do comportamento Alcoolismo como modelo Herança Complexa Blum et al. (1990) JAMA Genes candidatos

21 Dezembro, Bolos et al. Population and Pedigree Studies Reveal a Lack of Association Between the Dopamine D2 Receptor Gene and Alcoholism. 40 alcoolistas caucasianos em atendimento ambulatorial 38% alelo A1 x 30% em 127 controles (p=0.369) 2 famílias de alcoolistas analisadas, sem evidência de ligação. Outubro, Comings The Dopamine D2 Receptor Locus as a Modifying Gene in Neuropsychiatric Disorders Presença do alelo A1 em 43.4% de 104 alcoolistas com e sem outras drogadições vs. 22.2% em 108 controles (p=0.0017). Aumento significativo da prevalência do alelo A1 (45% a 55%) em um conjunto de comportamentos impulsivos, incluindo TDAH, síndrome de Tourette e autismo (p<0.0005) Alcoolismo como modelo Herança Complexa Bolos et al. (1990) JAMA

22 No Association Betweenan Allele at the D2 Dopamine Receptor Gene and Alcoholism Presença do alelo A1 em 43.2% de 44 alcoolistas caucasianos em atendimento ambulatorial vs. 35.3% em 68 controles aleatórios (p=0.40). Alcoolismo como modelo Herança Complexa Outubro, Gelernter et al. alcoolistas controles A1 = 0.20 A2 = 0.80 A1 = 0.23 A2 = história familiar - personalidade antisocial - idade de início - sintomas de abstinência - consumo recente (gravidade) Gelernter et al. (1991) JAMA

23 Problemas HETEROGENEIDADE DAS AMOSTRAS - gravidade do alcoolismo - controles - comorbidades Alcoolismo como modelo Herança Complexa FORÇA DA ASSOCIAÇÃO - percentual da variância explicada pelo gene: 1% - 5% - herdabilidade estimada ~50%: >20 genes Comings (1998) Alcohol

24 The D3 dopamine receptor (DRD3) gene is a candidate gene for alcoholism for two main reasons. In comparison to the DRD2, which is expressed in all major brain areas receiving dopaminergic projections, DRD3 is expressed in restricted limbic areas, namely the nucleus accumbens and island of Calleja, areas which receive dopaminergic inputs from the A10 cell groups [15]. Ethanol preferentially stimulates DA transmission in the mesolimbic system, specifically in the nucleus accumbens [16]. Furthermore, animal experimentations have shown that lesion of dopaminergic terminals in the nucleus accumbens by the neurotoxin 6-hydroxydopamine eliminates the self-administration of cocaine [17], suggesting that dopaminergic neurons in the nucleus accumbens play a significant role in the motivation for the intake of drugs such as cocaine, amphetamine or ethanol. Enzimas metabolizadoras Metabolismo do álcool como uma das variantes que pode influenciar significativamente os mecanismos de adição. Maior parte da eliminação do etanol, por oxidação a acetaldeído e acetato, é catalizada através de duas enzimas: Álcool desidrogenase (ADH) Aldeído desidrogenase (ALDH) Alcoolismo como modelo Herança Complexa

25 Seleção positiva de um determinado polimorfismo pode ter agido como fator protetor na prevenção de problemas relacionados ao álcool em certas populações. As principais enzimas metabolizadoras do álcool apresentam polimorfismos funcionais com variação étnica. Alcoolismo como modelo Herança Complexa taxa de degradação do etanol, gerando metabólitos tóxicos

26 ÁLCOOL DESIDROGENASES (ADH) Família de genes ADH metabolizam etanol, retinol, outros álcoois alifáticos, hidroxiesteróides Proteína humana ADH é dimérica; pelo menos 7 diferentes genes envolvidos na codificação das subunidades (todos entre 4q21 e 4q25) >20 isoenzimas ADH conhecidas, com diferentes propriedades farmacocinéticas, agrupadas em famílias conforme: – os tipos de álcoois oxidados preferencialmente (substrato); – a quantidade de álcool acumulado antes de iniciar degradação (Km); – a taxa máxima de oxidação do álcool (Vmáx). Alcoolismo como modelo Herança Complexa

27 Dois alelos produzindo enzimas que catalizam oxidação do etanol com diferentes velocidades: Alcoolismo como modelo Herança Complexa ADH2 Uma forma de ADH com maior V max aumenta a taxa de conversão do etanol para seu metabólito tóxico, acetaldeído. Logo, indivíduos com alelo ADH2*2 (a isoenzima com maior V max ) estão mais sujeitos a apresentar reações adversas ao consumo de etanol, o que reduziria a chance desses indivíduos tornarem-se alcoolsitas. ADH2*2: V max (340 M/min) ADH2*1: V max (9 M/min)

28 Alcoolismo como modelo Herança Complexa Diferença na freqüência alélica entre controles e alcoolistas na população asiática. 5–10% ingleses 9–14% alemães 20% suíços 85% japoneses, chineses e outras populações orientais ADH2*2 X >0.59 leste asiático < 0.25 outras populações

29 ALDEÍDO DESIDROGENASE O acetaldeído é o 1º produto metabólico na rota de oxidação do etanol, tendo alta toxicidade. A oxidação do acetaldeído é catalizada pela aldeído desidrogenase (ALDH). Várias isoenzimas da ALDH, codificadas por diferentes genes, foram identificadas em uma série de órgãos e tecidos humanos, sendo divididas em 9 famílias, de acordo com suas propriedades cinéticas e distribuição tecidual. Alcoolismo como modelo Herança Complexa

30 ALDH2 ALDH1 e ALDH2: micromolar M (baixo Km) ALDEÍDO DESIDROGENASE Alcoolismo como modelo Herança Complexa Polimorfismo ALDH2 troca Glu Lys na posição 487 (éxon) gera uma variante natural da ALDH2 mitocondrial e está associada com uma perda de função da enzima, tanto em homo (ALDH2*2) quanto em heterozigotos (ALDH2*1). baixa afinidade efetiva em [álcool] alta afinidade efetiva em [álcool] ALDH3 e ALDH4: milimolar mM (alto Km) É o fator genético isolado mais fortemente correlacionado com o alcoolismo

31 A variante E487K do ALDH2 é encontrada em aproximadamente 50% da população asiática Alcoolismo como modelo Herança Complexa Caucasóides Negróides

32 O significado fisiológico da ALDH está relacionado principalmente ao seu papel na desintoxicação do acetaledeído e de outros aldeídos, que apresentam uma ampla variedade de efeitos tóxicos aos tecidos humanos. Alcoolismo como modelo Herança Complexa + ALDH2 - ALDH2 Indivíduos com inatividade da isoenzima ALDH2 exibem um padrão de aversão ao consumo de álcool, provavelmente causado pelos níveis elevados de acetaldeído no sangue.

33 OUTROS GENES/PROTEÍNAS NO ALCOOLISMO Alcoolismo como modelo Herança Complexa - proteína G e adenilil ciclase - proteína quinase C - NPY - endorfinas e encefalinas - transportadores serotoninérgicos (5-HTT) - GABA - Norepinefrina - Epinefrina - MAO

34 Alcoolismo como modelo Herança Complexa FATORES AMBIENTAIS NO ALCOOLISMO - uso/abuso do álcool por familiares - disponibilidade do álcool (acesso e custo) - pressão social (amigos) - aceitação do comportamento - estresse - violência - mau relacionamento familiar - exposição a outras drogas (tabaco, p.ex.)

35 Conclusões Herança Complexa O alcoolismo é, claramente, uma doença multifatorial; estudos com seres humanos e modelos animais demonstraram que os fatores genéticos contribuem com até 60% do risco total. Não existe um gene do alcoolismo, mas sim uma constelação de genes de predisposição genética, que colocam o indivíduo numa categoria de risco para o abuso de álcool (e de outras substâncias) ou, ao contrário, o protegem desse risco.

36 RESUMO Conclusões Herança Complexa


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