Fatores de Crescimento Hematopoéticos Recombinantes

Apresentação em tema: "Fatores de Crescimento Hematopoéticos Recombinantes"— Transcrição da apresentação:

1 Fatores de Crescimento Hematopoéticos Recombinantes
Uso na prática oncológica. Otavio Baiocchi

2 Fatores de Crescimento Hematopoéticos
citoquinas Hematology - Hoffman

3 Fatores de Crescimento Hematopoético
São citoquinas requeridas para: Sobrevida Proliferação Diferenciação de progenitores hematopoéticos

4 Fatores de Crescimento Hematopoético
Osteoblastos Adipócitos Fibroblastos Osteoclastos Cels endoteliais

5 Hematology - Hoffman

6 FATOR DE CRESCIMENTO DE ERITROCITOS: ERITROPOETINA

7 Eritropoetina: Diferenciacao dos eritrocitos
Perdem o nucleo Eritrocitos

8 Não tem papel na determinação do comprometimento da linhagem
ERITROPOETINA: Hormônio glicoprotéico produzido pelo rim, age via EPOR para estimular crescimento, prevenir apoptose e induzir diferenciação de precursores de eritrocitos Não tem papel na determinação do comprometimento da linhagem

9 EFEITOS NA MITOGÊNESE E DIFERENCIAÇÃO
EPOR: RECEPTOR DE ERITROPOETINA EPO EPOR ATIVA JAK2  EFEITOS NA MITOGÊNESE E DIFERENCIAÇÃO

10 ERITROPOETINA: dependente de O2

11 ERITROPOETINA 1º a ser clonado e usado na prática clínica -1989
Aprovação pela FDA para CA 1993 – EPOETINA (Epogen®, Eprex®, Procrit®) 2002 – DARBEPOETINA (Aranesp®)

12 ERITROPOETINA EPOETINA α: meia vida de 3 A 10 hs
EPOETINA : meia vida de 24 hs DARBEPOETINA α: glicosilação da EPO, meia vida de 5 a 7 dias

13 ERITROPOETINA O AUMENTO DA CONTAGEM DAS HEMÁCIAS NÃO OCORRE ANTES DE 2 SEMANAS DO USO CONTÍNUO E PODE LEVAR ATÉ 8 SEMANAS TENHAM PACIÊNCIA!

14 ERITROPOETINA Ensaios clínicos:
Aumentavam a Hb sérica e diminuiam a necessidade de transfusão qdo EPO eram administrados em pacientes oncológicos EPO: Melhorou a qualidade de vida do paciente EPO – Não aumentou sobrevida global e livre de doença

15 Os receptores da EPO podem estar presentes em células tumorais
ERITROPOETINA Os receptores da EPO podem estar presentes em células tumorais

16 Cancer Research, 2001: 50 casos de CA de mama

17 AUMENTO DA EXPRESSÃO DO EPOR EM TUMORES SÓLIDOS
MELHORA A SOBREVIDA DAS CELULAS CANCEROSAS??

18 BLOQUEIO DA APOPTOSE DE PRECURSORES ERITRIDES
ERITROPOETINA ATIVA EPOR BLOQUEIO DA APOPTOSE DE PRECURSORES ERITRIDES BLOQUEIO DA APOPTOSE DE CELULAS NEOPLASICAS???

19 5 CASOS POSITIVOS PARA EPOR EM CÉLULAS NEOPLÁSICAS
WESTERN BLOT 5 CASOS POSITIVOS PARA EPOR EM CÉLULAS NEOPLÁSICAS 2 CASOS DE TECIDO NORMAL ADJACENTE NEGATIVOS

20 EXPRESSAO DE EPO POR IHQ EM TECIDO NEOPLÁSICO DE MAMA
SETA: TECIDO ADJACENTE NORMAL

21 AUMENTO DA EXPRESSÃO DE EPO E EPOR EM CÉLULAS MCF-7 APÓS HIPÓXIA ANALISADAS POR RT-PCR
EXPRESSÃO BASAL E APÓS HIPÓXIA DE EPO E DO EPOR EM CÉLULAS MCF-7 POR IHQ

22

23 154 Pacientes anêmicos com CA
Randomizado e duplo-cego EPOβ 300U/kg 3x/sem Iniciada dias da Rxt e mantida por todo tto placebo Avaliação retrospectiva do tecido para receptores de EPO

24 154 pacientes com CA de cabeça e pescoço avançado
Analisaram retrospectivamente a expressão de EPOR

25 RECEPTORES EPO + RR=2,07 IC95% 1,27 – 3,36

26 RECEPTORES EPO - RR = 0,94 IC95% 0,47-1,9

27

28 Background 2 ensaios (2003) - sobrevida ruim em pacts com CA de mama e CA de cabeça e pescoço Objetivo: revisão sistematica de estudos de fase III que avaliaram o uso de EPO na anemia em pacientes com CA

29 Os ensaios clinicos diferiram quanto:
Droga estudada (epoetina α, β e darbepoetina α) Número de pacientes Duração do tto Ttos concomitantes Tipo de CA

30 AUMENTA INCIDENCIA DE TVP
Conclusão O USO DE ERITROPOETINA AUMENTA INCIDENCIA DE TVP AUMENTA MORTALIDADE

31

32 Atualizar as recomendações do guideline 2002 do ASCO/ASH para o uso da epoetina
Foi atualizado quanto ao uso da darbepoetina e risco de TEV.

33 ERITROPOETINA História e exame físico adequado Esfregaço SP
Recomendação geral *Considerar outras causas de anemia História e exame físico adequado Esfregaço SP Considerar testes diagnósticos relevantes (FE, folato, B12, Cr, sangue oculto, coombs D)

34 ANEMIA ASSOCIADA A QT ANEMIA DO CÂNCER

35 AUMENTAR HB E DIMINUIR TRANSFUSÃO
ANEMIA ASSOCIADA A QT RECOMENDA INÍCIO DE UM EPO SE HB < 10g/dL AUMENTAR HB E DIMINUIR TRANSFUSÃO

36 AUMENTO DE TVP E DIMINUIÇÃO DE SOBREVIDA
ANEMIA DO CÂNCER NÃO RECOMENDADO INÍCIO DE EPO AUMENTO DE TVP E DIMINUIÇÃO DE SOBREVIDA

37 Escalonamento de doses
Seguir o aprovado pela FDA A terapia deveria ser descontinuada na ausência de resposta

38 Sempre devemos lembrar...
A resposta a eritropoetina é lenta, logo o tratamento de urgencia sempre deve ser transfusão de sangue.

39 Peso 70 kg. Dose inicial: 150Ukg/dia 3x/sem = 10500U/dia 3x/sem Caixa de EPREX® dura 2 sem. Custo tto de 4 sem 4002 reais. Se darbepoetina fosse usada, este custo ficaria em aprox 5568 reais

40 ERITROPOETINA Monitoramento e suplementação de Fe
Não existe tempo e periodicidade ótimos determinados Fe endovenoso é melhor que Fe oral. Niveis de ferritina nos estudos variaram de ng/ml

41 ERITROPOETINA Efeitos colaterais
Aplasia pura de série vermelha ( casos, sendo 90% com Eprex®) Aumento de eventos trombóticos Aumento de mortalidade e progressão de doença em pacientes com CA Edema HAS Tonturas

42 15 ANOS DE EPO NO CANCER 1993- benefícios: aumento de Hb e diminuição de transfusao - Aprovados para uso no CA 2001 – melhora na qualidade de vida 2003 – AEE representavam um volume de vendas de 9,2 milhões de dólares 2003 – ensaios clínicos foram descontinuados por taxa TEV de 25%. 2003 – estudos mostrando diminuição da SLD e SG 2007 – FDA – aumento de mortalidade e PD ´black-box`

43 «TARJA PRETA» (black box) = é o aviso mais severo que a FDA impõe aos laboratórios farmacêuticos para informar o público e os médicos sobre potenciais riscos graves de medicamentos.

44 G-CSF (Granulocyte stimulator factor)
Produzido pelas céls mesenquimais da MO Aumenta a sobrevida e estimula a proliferação das células mielóides em todos estágios de diferenciação. Aumenta a adesão, a atividade fagocítica, a produção de superóxido e citotoxicidade.

45 7-10 dias

46 GCSF Aprovados pela FDA: Filgrastim (neupogen®, granulokine®)
1/2 vida = 3,5 hs após administração EV ou SC Dose 5-10μgkgdia Iniciar 24-72hs após completada a QT

47 GCSF Pegfilgrastim (neulasta®, neulastim®) 1/2 vida = 33 hs (15-80 hs)
Usado 1x por ciclo de QT na dose de 6mg Iniciar 24hs após completada QT Não aprovado para mobilização de transplante autologo.

48 Peso 70 kg. Dose: 5μgkg/dia = 350 μg /dia Caixa dura 5 dias. Se o pegfilgrastim for usado este custo ficaria em aprox. 6329,00 reais

49 GCSF Efeitos colaterais: Dor óssea leve a moderada reação alérgica
ruptura esplênica (em doadores saudáveis e pacientes) SARA

50 GCSF Aplicações:

51 GCSF Considerações para uso do GCSF: Idade Características do doente
Características da doença/intenção do tto Mielotoxicidade do regime

52 GCSF: profilaxia primária e secundária
ALTO RISCO > 20% risco de neutropenia febril RISCO INTERMEDIÁRIO 10-20% de risco BAIXO RISCO < 10% risco NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2008

53 GCSF: profilaxia primária e secundária
ALTO RISCO > 20% risco de neutropenia febril RISCO INTERMEDIÁRIO 10-20% de risco BAIXO RISCO < 10% risco NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2008

54

55 GCSF Quando o risco de neutropenia febril exceder 20% o uso profilatico de GCSF tem provado ser efetivo e é recomendado

56 GCSF Profilaxia secundária:
Paciente com episódio prévio de neutropenia febril

57 GCSF Aplicação terapêutica:
Diminui risco e custos de internação prolongada Não aumenta a sobrevida

58 GCSF TMO Mobilização Diminui duração de hospitalização e custos médicos globais no TMO auto.

59 MOBILIZAÇÃO SE A CÉLULA TRONCO NÃO POSSUI RECEPTOR PARA GCSF, COMO ELE PROMOVE A SAÍDA DA MESMA DA MO? Não é um efeito direto receptor mediado

60 MOBILIZAÇÃO DOWN-REGULATION DE INTEGRINAS E UP-REGULATION DAS SELECTINAS.

61 TROMBOPOETINA (TPO) Produção renal, hepática, musculatura lisa e MO.
Afeta o desenvolvimento dos megacariócitos

62 TROMBOPOETINA (TPO) Aumento dos megacariócitos na MO
Aumento de 3 a 10X o nº de plaquetas circulantes (início em 5d, pico em 14d) Nao é indicado na plaquetopenia associada a QTx

63 Permitir o tto para HCV

64 Aumentou contagem de plaquetas de
maneira dose-dependente na PTI refratária ou recaída

65 IL11rh Neumega® - Oprelvekin Indicação:
Prevenir trombocitopenia severa e Reduzir a necessidade de transfusão em pacientes adultos em uso de QT mielossupressora de alto risco para trombocitopenia severa

66 Peso 70 kg. Dose: 50μgkg/dia = 3500μg /dia = 3,5mg Iniciar 6-24hs após término da QT TTO de 15 dias = 10124,10 reais

67 IL11rh Neumega® - Oprelvekin Análise farmaco-econômica
Custo de Tx de plaq - $3495 Custo da medicação - $5328

68 OBRIGADO!