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SIMPÓSIO DIARRÉIA CONGÊNITA Alessandra Cespnedes Locker Especializanda de 2° ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista.

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1 SIMPÓSIO DIARRÉIA CONGÊNITA Alessandra Cespnedes Locker Especializanda de 2° ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo Universidade Federal de São Paulo – Unifesp Departamento de Pediatria Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica

2 INTRODUÇÃO: Diarréia Congênita é aquela que se instala no período neonatal (intra útero em alguns casos), e evolui progressivamente, podendo ou não associar-se a alterações neurológicas, dismorfismos, hepatoesplenomegalia e insuficiência hepática. Diarréia crônica e prolongada é um sintoma complexo com uma variedade de etiologias subjacentes. Uma recente publicação realizada pela Associação Americana de Gastroenterologia faz uma revisão abrangente do tema em adultos. Contudo,uma abordagem diferente é necessária para avaliar crianças e jovens com diarréia prolongada.

3 INTRODUÇÃO Diarréia intratável da infância é um termo criado na década de 1970 por Avery e cols. para descrever diarréia crônica e inexplicável em crianças jovens e de evolução fatal na imensa maioria dos pacientes. Diarréia prolongada tem sido utilizada mais recentemente como um termo genérico para descrever lactentes com fezes aquosas e freqüentes, de gravidade suficiente para exigir o apoio nutricional, muitas vezes sob a forma de alimentação parenteral. A ênfase na adequada ingestão calórica total e reabilitação nutricional têm melhorado drasticamente a sobrevida dos lactentes e crianças afetados. Causas de diarréia prolongada com início nos primeiros anos de vida podem ser divididas entre as entidades com uma relação vilosidade/cripta normal e aquelas com atrofia vilositária..

4 INTRODUÇÃO Defeitos congênitos no transporte de sódio, cloreto, glicose/galactose, ácidos biliares e deficiência congênita de enteroquinase podem causar diarréia prolongada no período neonatal precoce. Muitas vezes, história materna de polidrâmnio durante a gravidez é um indício para o diagnóstico. Coleta de fezes para a determinação de concentrações fecais de eletrólitos deve ser realizada precocemente pois os resultados podem identificar um defeito molecular subjacente. Nos últimos anos, grandes avanços foram conquistados para elucidar a compreensão da base molecular destas doenças.

5 INTRODUÇÃO O valor da identificação da etiologia subjacente da diarréia crônica prolongada é que permite melhorar o aconselhamento dos pais, familiares, médicos e outros profissionais de saúde sobre o prognóstico a longo prazo e opções terapêuticas. Uma vez que algumas destas condições parecem ter uma base genética, o potencial risco de subseqüentes irmãos afetados pode ser melhor avaliado.

6 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Cloridorréia congênita é um grave defeito de absorção intestinal de eletrólito transmitido por herança autossômica recessiva. A maior manifestação clínica é diarréia com alta concentração de cloreto. A patologia molecular envolve uma proteína trocadora epitelial Cl-/HCO3 codificada pelo transportador do soluto da família 26, membro do gene 3 (SLC26A3), previamente conhecido como CLD ou DRA (downregulated em adenomas). Até o presente momento, quase 30 mutações diferentes no gene SLC26A3 foram identificados em todo o mundo, porém, ainda não foi estabelecida uma clara correlação genótipo-fenótipo.

7 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Acredita-se que a posição do gene causador da doença sugerido por mapeamento de alta resolução esteja localizado na região do cromossomo 7q31. Esta doença manifesta-se por hidrâmnio, presumivelmente devido à diarréia intrauterina, a partir do primeiro dia de vida, por volumosas fezes líquidas com alta concentração de Cl (acima de 60 mEq/l no recém-nascido, e acima de 100 mEq/l em idades mais avançadas). Estas características constituem os critérios diagnósticos do CCD. Fezes sólidas e menores concentrações Cloro foram observadas apenas em desidratações crônicas.

8 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA A diarréia neonatal resulta em perda excessiva de peso com desidratação e icterícia. Hiponatremia e hipocloridemia desenvolvem-se rapidamente e, mais tarde, hipocalemia e alcalose metabólica. A menos que recebam tratamento, a maioria dos pacientes morrem nas primeiras semanas de vida devido a hipocalemia e desidratação. Alguns podem sobreviver com desidratação crônica e variáveis gerais de retardo do crescimento.

9 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Manifestações pré - natais Hidrâmnio, sugerindo que esta doença começa no útero. Ausência de eliminação de mecônio, a diarréia se instala a partir do nascimento. No líquido amniótico, a concentração de Na está em torno de 126 mEq/I, K em torno de 3,4 – 4,4 mEq/l, e Cl mEq/l, considerados normais. Por volta de 2 horas após nascimento as concentrações dos eletrólitos apresentam, em média, os seguintes valores: Na 105, K 4, e Cl 81 mMol/l, e a concentração de Cl-fecal em 24 horas 134 mMol/l. CCD não pode ser caracterizada por meio da amniocentese. Prematuridade é provavelmente uma consequência do hidrâmnio. Estatura ao nascimento normal. Peso um pouco elevado devido ao acúmulo de água no intestino associado a distensão abdominal

10 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Manifestações neonatais Diarréia e ausência de mecônio do 1º dia de vida Diarréia passa desapercebida por ser confundida com urina Cerca de 150 ml de fluidos são perdidos com as fezes PH fecal em torno de 4 – 6 Distensão abdominal podendo confundir com oclusão intestinal ou megacólon agangliônico O constante enchimento e grande volume intestinal pode predispor ao desenvolvimento de volvo A incapacidade para manter uma concentração normal de Na+ nas primeiras semanas de vida sugere uma imaturidade da produção de aldosterona.

11 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Manifestações neonatais Caso não ocorra suficiente substituição terapêutica durante as primeiras semanas, o neonato irá desenvolver alcalose grave com queda das concentrações plasmáticas de Cl-, K+ e Na+. A maioria dos pacientes falece por falha na substituição intravenosa dos fluidos para correção hidroeletrolítica. A maioria dos pacientes desenvolve icterícia devido à prematuridade, desidratação e acidose, podendo necessitar várias transfusões sanguíneas. A icterícia pode resultar em ligeiro retardo mental caso a terapia de substituição não for iniciada precocemente, porém um adequado tratamento pode garantir a sobrevida de um DNPM normal. O retardo no tratamento pode ainda ocasionar retardo no crescimento e no desenvolvimento esquelético.

12 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Manifestações Clínicas Nos primeiros anos de vida a maioria dos pacientes desenvolve infecções respiratórias freqüentes evoluindo muitas vezes com empiema. Infecções do trato urinário também são freqüentes, porém com tratamento adequado, estas podem ser evitadas.

13 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Diagnóstico No recém-nascido o diagnóstico é estabelecido quando há hidrâmnio e diarréia com concentração de Cl- fecal acima de 90 mMol/l. A coleta de fezes é facilmente obtida por meio de um catéter introduzido no reto. Hipocalemia, hipocloremia, e alcalose metabólica são comuns e inevitáveis. O diagnóstico final é a elevada concentração de Cl- fecal.

14 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Tratamento Geralmente administra-se KCl para manter os níveis normais deste eletrólito, porém, muitos pacientes ainda podem permanecer com discreta alcalose na ausência de Cl- na urina. Muitos pacientes podem apresentar alterações hipertensivas arteriolares em espécimes de biópsia renal associadas a alterações justaglomerulares, hiperplasia, nefrocalcinose, e glomérulos hialinizados na presença de elevadas atividades de renina, angiotensina II e aldosterona. Assim, desde 1972, tem-se utilizado uma solução de NaCl e acrescentado KCl apenas o suficiente para satisfazer as diferentes necessidades de K+.

15 CLORIDORRÉIA CONGÊNITA Tratamento Terapia de reposição deve ser iniciada imediatamente após o estabelecimento do diagnóstico. Na falta de tratamento, a maioria das crianças falece, mas algumas irão realizar um balanço eletrolítico espontâneo e sobreviverem com retardo do desenvolvimento psicomotor. Devido a gravidade da doença, que varia de paciente para paciente, as doses e a composição do eletrólito também variam. Os melhores critérios adequados para substituição são: concentrações séricas normais dos eletrólitos, pH sanguíneo normal, uma discreta cloridúria. O paciente terá que aprender a conviver com diarréia para poder ter uma adequada adaptação social.

16 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE LACTASE (DCL) DCL é uma grave doença gastrointestinal extremamente rara, de neonatos, de origem autossômica recessiva. Do ponto de vista de sua evolução, era esperado que esta entidade tivesse desaparecido, por ser incompatível com a vida. O diagnóstico é baseado em sintomas clínicos desde as primeiras mamadas e baixa atividade de lactase em fragmentos da mucosa intestinal. Mutações no gene na região de translocação da lactase têm sido mostradas para constituição da base da doença.

17 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE LACTASE (DCL) A incidência é de 1: e é uma das 36 raras doenças monogenéticas na população. Foi definido no DNA uma mutação a partir de D2S314 para D2S2385. Estes microssatélites partilham haplotipos de ambos os pais, o que atribui maior desequilíbrio em doenças nos alelos. Não há diferença na distribuição entre meninos e meninas e os pais destes pacientes são assintomáticos.

18 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE LACTASE (DCL) O diagnóstico é de fácil confirmação desde que seja suspeitado. Os sintomas típicos são: diarréia liquida de início precoce após o começo da amamentação, bom apetite, vivacidade, ausência de vômitos. A diarréia osmótica e a perda de nutrientes impedem o crescimento. Intensa desidratação e acidose se desenvolvem, porem os bebês podem muitas vezes sobreviver por meses assim.

19 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE LACTASE (DCL) Substâncias redutoras nas fezes são facilmente detectadas com o uso do Clinitest e o pH fecal é ácido <6. Entre 1 a 7 anos de vida, lactose não é mais largamente excretada nas fezes, mas provavelmente fermentada pelas bactérias colônicas causando flatulência, distensão e dor abdominal. A eliminação da lactose da dieta deve ser iniciada, e a resposta da parada de eliminação desta nas fezes é imediata logo no 1º mês de vida. O diagnóstico é baseado também em biópsias de jejuno alguns meses após exclusão da lactose da dieta, mostrando deficiência seletiva de lactase e morfologia da mucosa normal ou quase normal. A permanência desta deficiência pode ser seguida por testes de tolerância à lactose.

20 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE LACTASE (DCL) O desenvolvimento dessas crianças geralmente é normal, exceto em casos onde houve retardo no diagnóstico. Dependendo da gravidade da doença, pode ser necessária a realização de jejunostomia ou tempo prolongado de nutrição parenteral. A suspeita de alergia alimentar deve ser sempre aventada em crianças com DCL que estejam recebendo aleitamento artificial e não respondem à exclusão da lactose da dieta.

21 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE LACTASE (DCL) Há muita confusão entre DCL e APLV como causa de diarréia na criança, pois má absorção secundária de lactose pode ser encontrada nesta última; entretanto, os sintomas são mais tardios, após introdução do leite de vaca e o dano da mucosa jejunal varia de moderado a grave, com intensa inflamação e aumento dos LIE Nos pacientes com DCL não existe inflamação da mucosa jejunal e o número de LIE está próximo do normal. O diagnóstico precoce é extremamente necessário.

22 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE SACARASE - ISOMALTASE Também chamada de Intolerãncia dissacarídea tipo I, é um raro erro inato do metabolismo resultante da mutação na enzima sacarase – isomaltase. Doença autossômica recessiva, em que há ausência completa de sacarase e da maior parte da atividade digestiva da maltase. Após a ingestão de dissacarídeos e oligossacarídeos, a falta da quebra de sacarose em frutose e glicose resulta em diarréia osmótica-fermentativa. A base do tratamento é a restrição dietética de sacarose, contida nos alimentos.

23 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE SACARASE - ISOMALTASE Substituição enzimática com leveduras tem sido relatada. Levedura purificada, a sacrosidase, é altamente eficaz para evitar a restrição dietética. Esta enzima é composta por 1827 aminoácidos codificados por 3364 mRNA, funcionando como um catalisador (41% aminoácidos idênticos). Outra mutação, Q1098P, foi encontrada na SI causando alteração no transporte entre a via do retículo endoplasmático e o aparelho de Golgi. Outra mutação, Q117R, leva a distribuição aleatória da enzima nas membranas celulares (apical e basocelular).

24 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE SACARASE - ISOMALTASE Essa deficiência pode ser especialmente comum em indígenas (estimados 5%) e na maioria das vezes é acompanhada por deficiência de lactase. Essa deficiência deve ser acrescentada à lista de doenças que podem causar hipercalcemia infantil. Além disso, crianças com deficiência de SI devem ter uma monitorização cuidadosa dos níveis séricos de cálcio. Prolongados períodos de abando da dieta podem aumentar o risco de doença renal crônica secundária a nefrocalcinose.

25 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE GLICOSE - GALACTOSE Essa doença representa uma rara afecção autossômica recessiva, por um defeito no transportador glicose – galactose do enterócito. Pouco mais de 300 casos foram identificados no mundo até o ano de Normalmente a lactose é quebrada em glicose e galactose, na borda em escova da mucosa intestinal. Estes 2 açúcares são então transportados para o interior das células via transportador Na – glicose, conhecido como SGLT 1. O gene responsável por esse transportador se localiza no cromossomo 22, e desde sua descoberta, mais de 30 mutações têm sido encontradas, causando anormalidades no SGLT 1.

26 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE GLICOSE - GALACTOSE Os critérios diagnósticos para má absorção congênita de glicose-galactose são: Resolução da diarréia líquida com a retirada da glicose e da galactose da dieta Recaída com a reintrodução da glicose e galactose Biópsia intestinal normal Atividade normal das dissacaridases da mucosa jejunal Defeito absortivo confinado à glicose e galactose Defeito absortivo permanente

27 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE GLICOSE - GALACTOSE Pouco mais de 300 casos foram identificados no mundo até o ano de Sem diferenças nos grupos étnicos. 70% dos pacientes são do sexo feminino. 2/3 deles são filhos de pais consanguineos. No entanto, cerca de 30% têm pais independentes e assim diferentes mutações podem ter sido herdadas da mãe e do pai (complexo heterozigotos).

28 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE GLICOSE - GALACTOSE A maioria dos pacientes apresenta diarréia grave no primeiro dia de vida e se não forem diagnosticadas e tratadas adequadamente a diarréia pode ser fatal. O diagnóstico diferencial deve ser baseado em: Eliminar a glicose, galactose, sacarose e lactose da dieta, pois isso vai resolver a diarréia dentro de uma hora ou duas, mas a diarréia prontamente retorna com a reintrodução de qualquer destes açúcares. Teste de tolerância a glicose ( oral ou respiratório). Teste de tolerância a frutose resulta normal. Biópsia intestinal mostrando histologia normal.

29 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE GLICOSE - GALACTOSE Teoricamente a exclusão destes açúcares devem resolver este problema. Fórmulas lácteas são geralmente necessárias apenas no início da infância, porém estas fórmulas comerciais são freqüentemente suplementadas com frutose para fornecer calorias e isso pode não ser benéfico pois pode causar diarréia devido a uma possível baixa capacidade dos lactentes para absorver frutose. É útil recordar que açúcares não são nutrientes essenciais e que as crianças crescem normalmente em uma dieta isenta de açúcar. É benéfico para os pais consultarem um nutricionista experiente para orientar estes pacientes.

30 DEFICIÊNCIA CONGÊNITA DE GLICOSE - GALACTOSE Não existe cura para este tipo de doença. Estes pacientes não desenvolvem tolerância para estes dois monossacarídeos. Porem, com dieta adequada, esta condição torna-se tratável.

31 DIARRÉIA CONGÊNITA PERDEDORA DE SÓDIO É uma das raras causas de diarréia secretória, de aparecimento precoce, inclusive intra – útero. Ocorre devido a um defeito na bomba de troca de Na+/Próton, presente nas células apicais da membrana do intestino delgado. É uma doença autossômica recessiva, e até o momento, 6 formas de defeitos neste trocador foram identificadas. Análises da ascendência demonstraram consangüinidade entre os pais e um único ancestral comum que sobreviveu há 4 gerações. Até 2004, 5 crianças foram descritas na literatura com esta patologia.

32 DIARRÉIA CONGÊNITA PERDEDORA DE SÓDIO A patogênese desta doença foi descrita por Booth et al, em 1985, que demonstraram que a perda fecal de sódio é causada por defeito na bomba de troca Na+/Proton, utilizando marcadores de captação de sódio na membrana apical das células do jejuno. O diagnóstico baseia-se nos achados de: Diarréia secretória Acidose metabólica grave Hiponatremia pela alta perda de sódio nas fezes com baixa ou normal excreção de sódio na urina Grave desidratação

33 DIARRÉIA CONGÊNITA PERDEDORA DE SÓDIO A presença de distensão abdominal, a falsa impressão da não eliminação das fezes nas primeiras 24 h de vida, e as alças intestinais dilatadas nas radiografias de abdome, podem confundir o diagnóstico e muitas vezes se pensar em obstrução intestinal, com conseqüentes cirurgias desnecessárias. O diagnóstico é de extrema importância, pois estes pacientes são muitas vezes sujeitos a procedimentos cirúrgicos desnecessários. Essa doença pode levar à desidratação grave e falência renal se não reconhecida e tratada precocemente.

34 DIARRÉIA CONGÊNITA PERDEDORA DE SÓDIO A diurese deve ser monitorizada com precisão utilizando-se sondagem vesical em todo paciente com sinais de desidratação e sinais de insuficiência renal. Juntamente com a história, o diagnóstico pode ser facilmente confirmado pelas fezes típicas e controle sérico de sódio. No entanto, geralmente esta doença não é considerada precocemente pela sua raridade. Outras doenças têm sido descritas decorrentes de defeitos nesta bomba de Na+/Proton, como isquemia miocárdica, hipertensão arterial, diabete melito e câncer.

35 DIARRÉIA CONGÊNITA PERDEDORA DE SÓDIO O tratamento é simples quando o diagnóstico é estabelecido e consiste basicamente de agressiva substituição de água e eletrólitos. O reconhecimento precoce, a prevenção da desidratação e a suplementação de sódio e bicarbonato (citrato) são os pilares da terapia. Loperamida tem sido usada em alguns casos para aumentar a absorção intestinal de sódio, com sucesso.

36 DEFICIÊNCIA DE ENTEROPEPTIDASES Enteroquinase é uma protease presente na borda em escova do intestino delgado. É ativada pelo tripsinogênio (pró-enzima pancreática), induzindo a ativação das enzimas digestivas. A deficiência congênita de enteropeptidase é uma rara doença autossômica recessiva, causando grave deficiência no crescimento, pela intensa má absorção de proteínas. O defeito molecular está presente no gene proenteropeptidase.

37 DEFICIÊNCIA DE ENTEROPEPTIDASES Deve-se alertar que a deficiência de enteropeptidase não é secundária a alterações morfológicas do intestino, como aquela observada na doença celíaca. Estudos têm mostrado que na fase adulta, os pacientes têm uma vida normal, com ausência de sintomas gastrointestinais, com ganho ponderal normal, mesmo com a descontinuação da enzima pancreática. Em casos de falha no crescimento durante a primeira infância, terapia aguda deve ser iniciada, seja com fórmulas hidrolizadas ou enzimas pancreáticas, mesmo antes do diagnóstico preciso, pela falta de um teste convenientemente preciso. Análise do DNA pode melhorar esta situação.

38 DOENÇA DE WOLMAN Também chamada de Xantomatose Familiar e Lipidose Familiar de Wolman. É uma lipidose rara, caracterizada pela deficiência de uma lipidase intracelular que age nos triglicérides e nos ésteres de colesterol, com deposição destes em todo o sistema retículo endotelial com aumento e calcificações puntiformes nas glândulas adrenais. Trata-se de provável herança autossômica recessiva.

39 DOENÇA DE WOLMAN A maioria dos casos apresenta-se em lactentes jovens e caracteriza-se por vômitos, diarréia recorrente, esteatorréia, distensão abdominal, hepatoesplenomegalia, anemia e deficiência do desenvolvimento. A esteatorréia pode ser devida à obstrução de linfáticos por histiócitos repletos de lipídios na lâmina própria da mucosa e nos linfonodos mesentéricos. Em contraste com as outras lipidases, não ocorre envolvimento neurológico.

40 DOENÇA DE WOLMAN A radiografia simples de abdome geralmente é diagnóstica pelo aspecto inconfundível das glândulas adrenais. Os lipídios séricos estão normais e o colesterol sérico encontra-se baixo, mas o conteúdo de colesterol, triglicérides e gorduras neutras no fígado e baço são anormalmente altos. No sangue periférico visualizam-se linfócitos vacuolizados. Quanto ao tratamento, não há terapêutica eficaz até o momento. A evolução usual é a de uma rápida deterioração e morte aos três ou quatro meses de idade.

41 DOENÇA DE WOLMAN A terapêutica envolve alimentação parenteral, corticosteróides, infusão de plasma e suplementação dietética de vários tipos. Transplante de medula óssea foi considerado, uma vez demonstrado que a lipase ácida exógena penetranos lisossomos anormais dos fibroblastos, tornando-os normais. Infelizmente a maior parte dos pacientes falece ou pela doença em si ou por complicações pós transplante. Foi relatado por Krivit et al., em 2000, um caso de um paciente que obteve sucesso com a realização do transplante de medula óssea.

42 DOENÇA DE WOLMAN O paciente relatado foi transplantado relativamente no início do curso da doença. A diarréia diminuiu gradualmente e os movimentos intestinais agora estão normais. Função hepática foi normalizada, e o colesterol e triglicérides sanguíneos são normais. Não há hepatoesplenomegalia. Este relato de caso enfatiza a importância do diagnóstico precoce para o sucesso do tratamento da doença de Wolman com o emprego do transplante de medula óssea.

43 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA Também chamada de doença de inclusão micovilositária, atrofia microvilositária congênita, atrofia microvilositária familial e Síndrome de Davidson. É uma enteropatia grave que se manifesta por diarréia aquosa no 1º dia de vida, que se caracteriza na ultramicroscopia por inclusões microvilositárias nos enterócitos e colonócitos. A diarréia pode ser tão aquosa que é geralmente confundida com urina. A perda de fezes e eletrólitos pode ser tão intensa quanto a que ocorre na Cólera ou mesmo até mais intensa. Como resultado, crianças afetadas vão morrer de desidratação a menos que adequada (muitas vezes maciça) infusão de fluidos intravenosos seja administrada.

44 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA Essa doença foi identificada em lactentes a partir de várias origens étnicas mundiais. Múltiplos irmãos podem ser afetados. É uma doença grave e intratável exigindo nutrição parenteral total para a oferta de fluidos e calorias. A condição é inevitavelmente fatal sem alimentação intravenosa contínua ou transplante intestinal. No entanto, existem alguns relatos de leves variantes da doença que pode se apresentar mais tardiamente em que o prognóstico pode ser mais favorável.

45 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA Biópsias duodenais nesta doença mostram atrofia das vilosidades com relativamente pouca hiperplasia criptica, com ausência de inflamação e infiltrado na lâmina própria. Em maior aumento, os enterócitos são focalmente empilhados para cima e desorganizados, com extensa vacuolização do citoplasma apical e perda da definição da fronteira da borda em escova. É vista intensa proliferação celular e apoptoses em níveis superiores às observadas em condições normais do intestino delgado, mas menos vistos que na enteropatia da doença celíaca. Pela imunohistoquímica pode ser demonstrada a presença de fosfatase alcalina no citoplasma apical.

46 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA A biópsia duodenal pode inicialmente mostrar atrofia vlositária total, porém posteriormente as vilosidade podem vir a apresentar características praticamente normais à microscopia óptica comum. No entanto, neste cenário, a coloração com PAS ou imunocoloração para CD10 mostrará manchas nos enterócitos anormais contendo inclusões microvilositárias ao lado de um epitélio aparentemente normal do intestino delgado. O principal defeito causador desta doença não é conhecido.

47 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA A ocorrência entre irmãos levantou a possibilidade de ser um defeito genético herdado de uma forma autossômica recessiva. Acredita-se ser um defeito genético no transporte de proteínas da membrana para a superfície apical dos epitélios diferenciados, com autofagocitose desses enterócitos da membrana apical.

48 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA Diagnóstico diferencial: Displasia epitelial (enteropatia tufosa) Doença Inflamatória Intestinal Enteropatia auto imune Cloridorréia congênita Diarréia congênita perdedora de sódio Má absorção de glicose - galactose Deficiência de sacarase - isomaltase Síndrome da pseudo obstrução intestinal Distúrbios de motilidade

49 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA Não existe tratamento específico para a causa até o momento. Medidas de suporte são necessárias como o uso de drogas anti-inflamatórias, incluindo esteróides e medicamentos antisecretores (como loperamida). A nutrição parenteral é a única forma de estabilizar o paciente. No entanto, o tratamento é muitas vezes difícil de ser administrado com sucesso, pois a diarréia é muito abundante e os pacientes podem rapidamente evoluir pra importante descompensação metabólica. Portanto, é importante que as crianças com esta patologia sejam transferidas para centros altamente especializados de gastroenterologia pediátrica.

50 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA O prognóstico é sombrio. Se os pacientes não forem tratados, a doença é rapidamente fatal pela desidratação e desnutrição. Nos pacientes submetidos à Nútrição Parenteral podem ocorrer complicações como colestase, cirrose e sepse devido à contaminação do catéter. Como a prolongada nutrição parenteral tem um resultado bastante pobre, é adequado considerar transplante de intestino delgado precoce (ou intestinal total se há doença hepática concomitante) como primeira escolha do tratamento de início desta doença.

51 ENTEROPATIAS: DOENÇA DE INCLUSÃO MICROVILOSITÁRIA A taxa de sobrevida após 5 anos do transplante é de 50%, muito maior que em outras doenças que cursam com a necessidade do transplante. Contudo, espera-se que um tratamento curativo venha estar disponível no futuro próximo.

52 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL Displasia epitelial intestinal (IED), é também conhecida como enteropatia de inserção de tufos. É uma enteropatia congênita que se apresenta com diarréia grave intratável e persistente atrofia vilositária com baixa ou ausente infiltração de células mononucleares na lâmina própria, com anormalidades específicas histológicas que envolvem o epitélio. É caracterizada pela heterogeneidade clínica e histológica e associação com outras malformações ou doenças epiteliais. Pensa-se estar relacionada ao desenvolvimento e/ou diferenciação anormal dos enterócitos. Poucos são casos reconhecidos desde sua descrição original.

53 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL A prevalência pode ser estimada em cerca de 1/ nascidos vivos na Europa Ocidental. O maior grupo de doentes é atualmente tratado no Hospital Necker-Enfants Malades, em Paris, França. A prevalência é maior em países com elevado grau de consangüinidade. É freqüente em pacientes de origem árabe (Médio Oriente, Turquia e África do Norte). A prevalência também é alta na Ilha de Malta (no mar Mediterrâneo), mas o fenótipo parece ser mais leve.

54 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL Diarréia aquosa nos primeiros dias após o nascimento é a manifestação clínica característica e de grave intensidade. Volumes de fezes podem ser tão elevados como ml/kg de peso corporal por dia, com concentrações de eletrólitos semelhantes aos observados em pequenos fluídos intestinais. Em casos raros, a diarréia pode ser menos abundante e, por vezes, pode induzir ao erro diagnóstico. O crescimento do paciente está consideravelmente prejudicado.

55 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL Não há história prévia de hidrâmnio. A maior parte dos pacientes têm pais consangüíneos e/ou irmãos afetados, alguns dos quais morreram durante os primeiros meses de vida por diarréia grave de origem desconhecida. Pode estar associada com anormalidades fenotípicas, por exemplo, Síndrome de Dubowitz, e dismorfismos faciais. Foram relatadas outras malformações, incluindo atresia de esôfago, atresia coanal ou ânus imperfurado.

56 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL Atrofia das vilosidades está presente em todos os pacientes, mas é variável em intensidade. Repetidas biópsias intestinais devem ser realizadas para a confirmação diagnóstica. Na forma típica, as anormalidades estão localizadas principalmente na superfície do epitélio e incluem desorganização dos enterócitos focais assemelhando-se a tufos. Esta característica formação de "tufos" com extrusão epitélio, pode afetar até 70% das vilosidades, e não está limitada ao intestino delgado, podendo também envolver a mucosa colônica.

57 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL Estudos com fragmentos de biópsias intestinais demonstraram deposição anormal de laminina e sulfato proteoglicano (HSPG) na membrana basal, comparada com a de pacientes com doença celíaca ou enteropatia autoimune. Alterações ultraestruturais foram encontradas nos desmossomos, que aumentaram em tamanho e número. Anormal distribuição da integrina α2β1 foi observada. Um modelo de camundongos transgênicos em que o gene de codificação do fator de transcrição Elf3 é interrompido, tem características morfológicas semelhantes à displasia epitelial intestinal.

58 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL História de consangüinidade e/ou irmãos afetados sugerem uma transmissão autossômica recessiva, mas o gene (s) causador (es) não foi ainda identificado tornando o diagnóstico pré-natal impossível de ser realizado. Aconselhamento genético é indispensável. Essa doença pode ser fatal, uma vez que a diarréia maciça conduz a uma rápida desidratação e desequilíbrio eletrolítico, com subseqüente descompensação metabólica, dentro de alguns dias após o nascimento. Pode haver tentativa de contínua alimentação enteral com um hidrolisado protéico ou fórmulas de aminoácidos, porém podem agravar a diarréia, e os recém-nascidos rapidamente desenvolvem desnutrição energético protéica.

59 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL Pode-se tratá-los paralelamente com imunossupressores (especialmente esteróides) em virtude da inflamação da mucosa intestinal. Como a diarréia resiste a todos os tratamentos, nutrição parenteral permanente torna-se necessária, mesmo com o risco de complicações posteriores. Em qualquer caso, quando a longo prazo a nutrição parenteral é eficaz e bem tolerada, ela pode ser usada por um período prolongado de tempo até o transplante intestinal. Pacientes com falência intestinal irreversível e doença hepática (cirrose hepática) são candidatos a um procedimento salva vidas, como o transplante combinado de fígado e intestino delgado.

60 ESTEROPATIAS: DISPLASIA EPITELIAL INTESTINAL Em geral, é necessária uma abordagem multidisciplinar envolvendo centros pediátricos especializados de gastroenterologia, especialistas em nutrição parenteral, hepatologistas e programas de transplante hepático e intestinal.

61 FIBROSE CÍSTICA É uma doença potencialmente letal de herança autossômica recessiva. Acomete especialmente a população caucasiana, com uma incidência de 1:2500 nascidos vivos. 1 cada 25 pessoas é portadora heterozigótica da doença. A doença é causada por uma mutação no gene FS1 que codifica a proteína reguladora da condutância transmembrana (CFTR). As mutações alteram o transporte de água e eletrólitos nas células dos aparelhos respiratório, digestivo, hepatobiliar, reprodutor e das glândulas sudoríparas, contribuindo para a patogenia da doença.

62 FIBROSE CÍSTICA Em geral, os sintomas iniciam-se nos primeiros meses de vida, com problemas respiratórios associados e manifestações digestivas, como diarréia crônica e atraso no desenvolvimento. No período neonatal, pode existir retardo na eliminação de mecônio, icterícia prolongada, anemia, hipoproteinemia e edema dos membros inferiores. No lactente, as alterações respiratórias podem ser as primeiras manifestações clínicas. Neste período começam a aparecer os primeiros sintomas de insuficiência pancreática, com presença de fezes volumosas, brilhantes, aderentes e de odor fétido.

63 FIBROSE CÍSTICA As crianças deixam de ganhar peso, mesmo que mantenham apetite conservado ou mesmo aumentado. Crescem mais lentamente e têm moderada distensão abdominal. Durante as idades pré escolar e escolar as manifestações digestivas e respiratórias estão presentes em 85% dos casos, com crises de dor abdominal, conseqüentes à síndrome de obstrução intestinal ou equivalente do íleo meconial. As manifestações clínicas do acometimento pancreático são devidas à perda da função dos ácinos e dos condutos que reduzem a secreção de água, bicarbonato e enzimas.

64 FIBROSE CÍSTICA Instala-se a má digestão de gorduras e de proteínas, com diarréia crônica, esteatorréia e creatorréia, e diminuição das vitaminas lipossolúveis. A insuficiência pancreática requer a suplementação enzimática a fim de melhorar a absorção e a digestão dos nutrientes, dos ácidos biliares e das vitaminas lipossolúveis, e de diminuir as perdas fecais de gorduras. Devem ser administradas quantidades adequadas de vitaminas lipossolúveis, principalmente A e E, sendo menores as necessidades de vitamina K, salvo nos casos de colestase, infeccções e uso de antibióticos. O diagnóstico da FC baseia-se na presença de pelo menos uma das características clínicas da doença na evidência de disfunção da CFTR.

65 FIBROSE CÍSTICA Achados clínicos: Doença pulmonar crônica, incluindo infecções persistentes das vias aéreas Alterações gastrointestinais e nutricionais, incluindo íleo meconial, insuficiência pancreática, cirrose biliar focal e parada do desenvolvimento Síndrome da perda de sal Azoospermia obstrutiva História de FC em irmãos ou teste de triagem neonatal alterado

66 FIBROSE CÍSTICA A disfunção da CFTR pode ser documentada por: Concentração elevada de cloro no suor Identificação da mutação que causa a doença no gene CFTR Demonstração de transporte anormal de íon no epitélio nasal

67 FIBROSE CÍSTICA Tem-se discutido a utilidade das dietas ricas em ácidos graxos poliinsaturados, principalmente o ácido docosa-hexanóico (DHA). A suplementação de ácidos graxos produz uma melhora no perfil plasmático dos ácidos graxos essenciais, normaliza o transporte renal de sódio, melhora a quimiotaxia dos neutrófilos, melhora o estado nutricional e reduz a concentração de sódio no suor, porem não modifica a concentração do cloro. A administração de DHA parece ser a medida ideal para regular a composição das membranas celulares e diminuir os níveis de ácido araquidônico. Hoje, pode-se dizer que a combinação de TCL e TCM mostra-se benéfica em algumas situações, uma vez que os TCM são ótima fonte de energia e não necessitam de enzimas para a sua absorção, e a presença de TCL garante aporte adequado de AGE, especialmente ácido araquidônico (AA) e docosahexaenóico (DHA).


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