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Toxina Botulínica Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V.

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1 Toxina Botulínica Dr. Jefferson Becker Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V

2 Definição: Toxina botulínica é composta por proteínas produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum; É a mais potente toxina conhecida; A bactéria C. botulinum produz sete diferentes subtipos de toxina.

3 Subtipos: Sorotipos existentes: A, B, C, D, E, F e G Botulismo: A, B, E e F Uso clínico: A e B Uso clínico experimental: C, E e F Todas as neurotoxinas inibem a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, porém agem em proteínas intracelulares distintas, exibindo efeitos com duração e potencias diferentes.

4 Histórico:

5 Histórico: Os registros mais antigos sobre botulismo datam da Idade Média e do Império Romano; 1817: Kerner descreve que o botulismo é atribuído a ingestão da toxina botulínica e sugere que a mesma pode ser utilizada no tratamento de certas patologias; 1870: Müller introduz o termo botulismo; 1895: van Ermengem isola o Bacillus botulinus; 1920: Sommer tenta, pela primeira vez, purificar a toxina tipo A;

6 Histórico: 2.ª Guerra Mundial: Identificado os subtipos B, C, D e E; 1949: Burgen, Dickens e Zatman demonstram que a toxina tipo A bloqueia a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular; 1950: Brooks sugere aplicação clínica da toxina em músculos hiperativos; 1973: Scott inicia pesquisa em animais; 1977: Scott injeta o primeiro paciente com estrabismo;

7 Histórico: 1980: Scott publica o primeiro ensaio clínico sobre a utilização da toxina botulínica em pacientes estrábicos; 1984: FDA aprova o uso da toxina A em casos oftalmológicos (Oculinum ®); 1989: FDA aprova uso em casos neurológicos (Botox®); 1991: Liberação da droga no Reino Unido (Dysport®); 2001: Licenciado uso da toxina B nos EUA e na Europa (NeuroBloc/MYOBLOC®).

8 Estrutura: As toxinas são polipeptídeos de cadeia dupla (cadeias leve e pesada) ligadas por uma ponte dissulfídrica: - Cadeia pesada: porções carboxiterminal e aminoterminal - Cadeia leve

9 Estrutura:

10 Mecanismos de Ação: Cadeia pesada: Porção carboxiterminal: - ligação pré-sináptica seletiva e irreversível; - receptores específicos (sialoglicoproteínas) para cada subtipo; Porção aminoterminal: - internalização com gasto de energia

11 Mecanismos de Ação: Ligação

12 Mecanismos de Ação: Endocitose Ativa

13 Mecanismos de Ação: Cadeia leve: - quebra da ponte dissulfídrica com liberação da cadeia leve para o citosol; - bloqueio da liberação de acetilcolina (ação protease zinco-dependente): SNAP-25: subtipos A, D, E VAMP: subtipos B, D, F, G Sintaxina: subtipo C

14 Mecanismos de Ação: Bloqueio Neuromuscular

15 Mecanismos de Ação Mecanismos de Ação: Rebrotamento Axonal de Paiva A, et al. Proceedings of the National Academy of Science USA 1999; 96:

16 Mecanismos de Ação: Efeitos Pré-sinápticos: - bloqueia a liberação de Ach ( 50-63%); - estimula o rebrotamento neuronal e a formação de novas junções neuromusculares. Efeitos Pós-sinápticos: - diminui a quantidade de enzimas do metabolismo energético muscular; - induz atrofia e alterações musculares reversíveis.

17 Mecanismos de Ação: Efeitos Autonômicos: - bloqueio das fibras pré-gangliônicas; - bloqueio de algumas fibras pós-ganglionares simpáticas e de todas as parassimpáticas. Outros possíveis efeitos: - modificação da aferência periférica, resultando em uma reorganização central secundária; - inibição das fibras intrafusais.

18 Indicações: Distonias Focais: blefaroespasmo, distonia cervical, cãibra do escrivão, disfonia espasmódica, distonia oromandibular, distonia axial; Tremores: distônico da cabeça, essencial, palatal; Espasmo hemifacial Espasticidade Oftalmológica: estrabismo, paralisia do VI nervo craniano, nistagmo, ptose palpebral;

19 Indicações: Desordens secretórias: hiperidrose focal, sialorréia, hiperlacrimação; Urológicas: dissinergia detrusor-esfíncter, bexiga hiperrefléxica, vaginismo; Gastrointestinal: fissura anal, acalásia, constipação, anismo, disfunção do esfíncter de Oddi; Dor: cefaléia, dor miofascial, fibromialgia; Outras: tics, bruxismo, mioquimia.

20 Indicações:

21 Contraindicações: Gestantes; Distúrbios da coagulação ou em uso de drogas anticoagulantes; Patologias neuromusculares com déficit de força (miopatias, doenças do neurônio motor ou da placa mioneural).

22 Fármacos disponíveis: TOXINA TIPO A Botox® 100 m.u. Dysport® 500 m.u. Prosigne® 100 m.u. TOXINA TIPO B: NeuroBloc/MYOBLOC® 2.500, e m.u.

23 Custos: Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53- S57. - Grupo 1: apenas fisioterapia; Grupo 2: baclofeno + fisioterapia; Grupo 3: toxina botulínica + fisioterapia; - Custo anual: grupo 1: DM ,00 grupo 2: DM ,00 (- DM 1.218,00) grupo 3: DM ,00 (+ DM 1.501,00)

24 Custos: Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53- S57.

25 Custos: - Custo necessário para melhorar 1 ponto na escala modificada de Ashworth: grupo 1: DM ,00 (~10x) grupo 2: DM ,00 (~3x) grupo 3: DM ,00

26 Custos: Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194- S Grupo 1: toxina botulínica; Grupo 2: uso de órteses seriadas; - Custo direto anual: grupo 1: $AUD 595,00 (+ $AUD 160,00) e $AUD 1045,00 (+ $AUD 175,00) grupo 2: $AUD 435,00 e $AUD 870,00

27 Custos: Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194- S Maior aderência e satisfação com o uso da toxina botulínica; - Custo adicionais não incluídos na análise: maior necessidade de visitas no grupo órtese: até 4 a mais; custo da viagem até centro terciário; lucros cessantes.

28 Espasticidades: O grau de resposta independe da etiologia; Contraturas fixas e quadro de espasticidade generalizada severa limitam a resposta ao tratamento.

29 Tratamento para Espasticidade: Objetivos: manter ou recuperar amplitude de movimento, com o intuito de prevenir ou reduzir contratura e maximizar a mobilidade funcional. Fisioterapia Órteses seriadas Medicação oral Baclofeno intratecal (bomba de baclofeno) Cirurgia: ortopédica, rizotomia dorsal seletiva Bloqueio neuromuscular: toxina botulínica, fenol Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5): Gormley ME et al. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5): Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77

30 Tratamento para Espasticidade: Baker R et al. Dev Med Child Neurol 2002, 44: N = 125 Grupos: Placebo (n=31), Dysport® 10U/Kg (n=36), Dysport® 20U/Kg (n=28), Dysport® 30U/Kg (n=30) Seguimento: reavaliação 4 e 16 sem. após aplicação Avaliação: goniometria, GMFM, resposta subjetiva (pais) e reações adversas Conclusões: melhora significativa com duração até 16 semanas e com poucos efeitos colaterais (2-3%)

31 Tratamento para Espasticidade: Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77 N = 20 Grupos: Botox® 4-8U/Kg e órteses seriadas Avaliação: Ashworth modificado, goniometria, GMFM, Physical Rating Scale, Global Score Scale, análise de vídeo, Escala de satisfação paterna no 2.°, 4.° e 6.° meses após aplicação Conclusões: resposta similar, porém com maior satisfação e preferência no grupo da Toxina Botulínica.

32 Toxina botulínica: Indicação: resposta inadequada ao tratamento clínico conservador (diazepam, dantrolene, baclofeno e tizanidina); Fisioterapia simultânea é essencial, associado ou não ao uso de órteses removíveis.

33 Toxina Botulínica: Objetivos: - auxiliar a atingir ou manter desenvolvimento motor apropriado; - evitar contraturas fixas e torções ósseas; - facilitar cuidados; - aliviar dor; - melhorar a postura; - recuperar e/ou manter função; - melhorar resposta ao tratamento cirúrgico.

34 Seleção dos músculos: A seleção inicial dos músculos é baseado em achados clínicos e, eventualmente, pela eletromiografia. Critérios de seleção: - músculos dolorosos e/ou hipertrofiados; - análise biomecânica da postura e do movimento; - pesquisa da musculatura agonista; - limitações e distonia em espelho; - registro eletromiográfico.

35 Seleção dos músculos:

36

37 Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43: Seleção dos músculos:

38 Padrões comuns de espasticidade nos Membros Inferiores: –Eqüinismo (com ou sem inversão) –Flexão dos dedos –Extensão do hálux –Hiperadução do quadril –Espasmos flexores proximais (dolorosos) Seleção dos músculos:

39 Espasticidade: MEMBROS INFERIORES Seleção dos músculos:

40 Espasticidade: pé caído (hemiplegia tipo 1) - muito raro; - não apresenta espasticidade nem contraturas; - tratamento proposto: órtese tornozelo-pé toxina botulínica: NÃO cirurgia ortopédica: NÃO Seleção dos músculos:

41 Espasticidade: eqüinismo verdadeiro Seleção dos músculos:

42 Espasticidade: eqüinismo verdadeiro - padrão mais comum em crianças hemiplégicas; - tratamento proposto: órtese tornozelo-pé toxina botulínica: gastrocnêmio e sóleo cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles apenas se houver contratura fixa Tratamento de escolha: toxina botulínica com ou sem uso associado de órtese. Seleção dos músculos:

43 Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + joelho projetado (hemiplegia tipo 3) - Tratamento proposto: órteses visando manter a integridade do sistema flexão-plantar extensão-joelho toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo e ísquios cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, combinado com técnicas de transferência muscular. Seleção dos músculos:

44 Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + joelho projetado + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4) Seleção dos músculos:

45 Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + joelho projetado + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4) - Tratamento proposto: órteses (flexão-plantar extensão-joelho) toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo, ísquios, adutores e flexores do quadril cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, adutores do quadril e do ílio-psoas, combinado com osteotomia para rotação interna. Seleção dos músculos:

46 Espasticidade: MEMBROS INFERIORES Seleção dos músculos:

47 Espasticidade: eqüinismo aparente Seleção dos músculos:

48 Espasticidade: eqüinismo aparente - Tratamento proposto: órteses ( flexão-plantar extensão-joelho) toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas; NÃO injetar gastrocnêmio e sóleo cirurgia ortopédica: procedimento extenso, visando resolver todos os encurtamentos e deformidades ósseas. Seleção dos músculos:

49 Espasticidade: crouch gait Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5): Seleção dos músculos:

50 Espasticidade: crouch gait - principal causa de crouch gait: iatrogenia - tratamento difícil - Tratamento proposto: órteses ( flexão-plantar extensão-joelho) toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas cirurgia ortopédica: procedimento extenso, visando resolver todos os encurtamentos, deformidades ósseas e instabilidades articulares. Seleção dos músculos:

51 Padrões comuns de espasticidade nos Membros Superiores: –Adução do ombro –Flexão do cotovelo, punho e dedos –Pronação do antebraço –Fisting –Polegar incluso Seleção dos músculos:

52 Espasticidade: MEMBROS SUPERIORES Yang TF et al. Am J Phys Med Rehabil 2003;82: Fehlings D et al. J Pediatr 2000;137: Seleção dos músculos:

53 Doses: Doses a serem utilizadas vão depender da musculatura e da formulação selecionadas: tamanho do músculo droga escolhida: - Botox ® e Prosigne ®: até 400 m.u. - Dysport ®: até m.u. - Myobloc/NeuroBloc ®: até m.u.

54 Aplicação: Direta Guiada por eletromiografia ou por estimulação elétrica: - seleção dos músculos - aplicação da toxina botulínica Van Gerpen JA, et al. Muscle Nerve 23: , 2000 Comella CL. et al. Neurology 42: , 1992 Wissel J. et al. In: Handbook of botulinum toxin treatment, 1995

55 Eletromiografia: aplicação Vantagens: identificação mais correta dos músculos a serem injetados; melhora a resposta à aplicação da toxina; auxilia a diminuir a quantidade de toxina utilizada. Comella CL. et al. Neurology 42: , 1992 Brans JWM. Et al. J Neurol 242: , 1995

56 Reações Adversas: Fraqueza excessiva Disfagia Sintomas gripais Diplopia Reações alérgicas Fadiga muscular Prurido generalizado Hematoma Dor local Boca seca (toxina tipo-B) Amiotrofia neurálgica Disfunção do controle esfincteriano vesical Botulismo

57 Reações adversas: - são observadas entre 5 e 17% das aplicações; - em geral, leves ou moderadas; - relacionadas a dose total aplicada; - reações mais comuns: fraqueza excessiva, dor, fadiga, febre, rash cutâneo, incontinência urinária; - rarissimamente, os pacientes desistem de novas aplicações em decorrência dessas reações. Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43: Mohamed AK et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:

58 Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43: Reações adversas:

59 Indução de Anticorpos: A presença de anticorpos não significa, necessariamente, a perda da eficácia da droga; Pacientes resistentes a uma formulação podem não ser resistentes as demais; Estratégias: - aumento do intervalo entre as doses - uso de menor dose possível - evitar doses de reforço Preferível obter menor resposta que induzir resistência!

60 Indução de Anticorpos: Teste do extensor curto dos dedos

61 Toxina Botulínica:


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