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Toxina Botulínica Dr. Jefferson Becker
Programa de Educação Continuada do Serviço de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS Módulos IV e V
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Definição: • Toxina botulínica é composta por proteínas produzidas pela bactéria anaeróbia Clostridium botulinum; • É a mais potente toxina conhecida; A bactéria C. botulinum produz sete diferentes subtipos de toxina.
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Subtipos: • Sorotipos existentes: A, B, C, D, E, F e G
Botulismo: A, B, E e F Uso clínico: A e B Uso clínico experimental: C, E e F Todas as neurotoxinas inibem a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, porém agem em proteínas intracelulares distintas, exibindo efeitos com duração e potencias diferentes.
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Histórico:
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Histórico: Os registros mais antigos sobre botulismo datam da Idade Média e do Império Romano; 1817: Kerner descreve que o botulismo é atribuído a ingestão da toxina botulínica e sugere que a mesma pode ser utilizada no tratamento de certas patologias; 1870: Müller introduz o termo “botulismo”; 1895: van Ermengem isola o Bacillus botulinus; 1920: Sommer tenta, pela primeira vez, purificar a toxina tipo A;
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Histórico: 2.ª Guerra Mundial: Identificado os subtipos B, C, D e E;
1949: Burgen, Dickens e Zatman demonstram que a toxina tipo A bloqueia a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular; 1950: Brooks sugere aplicação clínica da toxina em músculos hiperativos; 1973: Scott inicia pesquisa em animais; 1977: Scott injeta o primeiro paciente com estrabismo;
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Histórico: 1980: Scott publica o primeiro ensaio clínico sobre a utilização da toxina botulínica em pacientes estrábicos; 1984: FDA aprova o uso da toxina A em casos oftalmológicos (Oculinum ®); 1989: FDA aprova uso em casos neurológicos (Botox®); 1991: Liberação da droga no Reino Unido (Dysport®); 2001: Licenciado uso da toxina B nos EUA e na Europa (NeuroBloc/MYOBLOC®).
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Estrutura: As toxinas são polipeptídeos de cadeia dupla (cadeias leve e pesada) ligadas por uma ponte dissulfídrica: - Cadeia pesada: porções carboxiterminal e aminoterminal - Cadeia leve
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Estrutura:
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Mecanismos de Ação: Cadeia pesada: Porção carboxiterminal:
- ligação pré-sináptica seletiva e irreversível; - receptores específicos (sialoglicoproteínas) para cada subtipo; Porção aminoterminal: - internalização com gasto de energia
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Mecanismos de Ação: Ligação
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Mecanismos de Ação: Endocitose Ativa
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Mecanismos de Ação: Cadeia leve:
- quebra da ponte dissulfídrica com liberação da cadeia leve para o citosol; - bloqueio da liberação de acetilcolina (ação protease zinco-dependente): SNAP-25: subtipos A, D, E VAMP: subtipos B, D, F, G Sintaxina: subtipo C
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Bloqueio Neuromuscular
Mecanismos de Ação: Bloqueio Neuromuscular
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Mecanismos de Ação: Rebrotamento Axonal
de Paiva A, et al. Proceedings of the National Academy of Science USA 1999; 96:
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Mecanismos de Ação: Efeitos Pré-sinápticos:
- bloqueia a liberação de Ach ( 50-63%); - estimula o rebrotamento neuronal e a formação de novas junções neuromusculares. Efeitos Pós-sinápticos: - diminui a quantidade de enzimas do metabolismo energético muscular; - induz atrofia e alterações musculares reversíveis.
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Mecanismos de Ação: Efeitos Autonômicos:
- bloqueio das fibras pré-gangliônicas; - bloqueio de algumas fibras pós-ganglionares simpáticas e de todas as parassimpáticas. Outros possíveis efeitos: - modificação da aferência periférica, resultando em uma reorganização central secundária; - inibição das fibras intrafusais “”.
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Indicações: Distonias Focais: blefaroespasmo, distonia cervical, cãibra do escrivão, disfonia espasmódica, distonia oromandibular, distonia axial; Tremores: distônico da cabeça, essencial, palatal; Espasmo hemifacial Espasticidade Oftalmológica: estrabismo, paralisia do VI nervo craniano, nistagmo, ptose palpebral;
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Indicações: Desordens secretórias: hiperidrose focal, sialorréia, hiperlacrimação; Urológicas: dissinergia detrusor-esfíncter, bexiga hiperrefléxica, vaginismo; Gastrointestinal: fissura anal, acalásia, constipação, anismo, disfunção do esfíncter de Oddi; Dor: cefaléia, dor miofascial, fibromialgia; Outras: tics, bruxismo, mioquimia.
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Indicações:
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Contraindicações: Gestantes;
Distúrbios da coagulação ou em uso de drogas anticoagulantes; Patologias neuromusculares com déficit de força (miopatias, doenças do neurônio motor ou da placa mioneural).
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Fármacos disponíveis:
TOXINA TIPO A Botox® 100 m.u. Dysport® 500 m.u. Prosigne® 100 m.u. TOXINA TIPO B: NeuroBloc/MYOBLOC® 2.500, e m.u.
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Custos: Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.
- Grupo 1: apenas fisioterapia; Grupo 2: baclofeno + fisioterapia; Grupo 3: toxina botulínica + fisioterapia; - Custo anual: grupo 1: DM ,00 grupo 2: DM ,00 (- DM 1.218,00) grupo 3: DM ,00 (+ DM 1.501,00)
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Custos: Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.
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Custos: Wallesch CW et al. Eur J Neurol 1997, 4(suppl 2): S53-S57.
- Custo necessário para melhorar 1 ponto na escala modificada de Ashworth: grupo 1: DM ,00 (~10x) grupo 2: DM ,00 (~3x) grupo 3: DM ,00
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Custos: Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.
- Grupo 1: toxina botulínica; Grupo 2: uso de órteses seriadas; - Custo direto anual: grupo 1: $AUD 595,00 (+ $AUD 160,00) e $AUD 1045,00 (+ $AUD 175,00) grupo 2: $AUD 435,00 e $AUD 870,00
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Custos: Houltram J et al. Eur J Neurol 2001, 8(suppl 5): S194-S202.
- Maior aderência e satisfação com o uso da toxina botulínica; - Custo adicionais não incluídos na análise: maior necessidade de visitas no grupo “órtese”: até 4 a mais; custo da viagem até centro terciário; lucros cessantes.
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Espasticidades: • O grau de resposta independe da etiologia;
• Contraturas fixas e quadro de espasticidade generalizada severa limitam a resposta ao tratamento.
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Tratamento para Espasticidade:
Objetivos: manter ou recuperar amplitude de movimento, com o intuito de prevenir ou reduzir contratura e maximizar a mobilidade funcional. • Fisioterapia • Órteses seriadas • Medicação oral • Baclofeno intratecal (“bomba de baclofeno”) • Cirurgia: ortopédica, rizotomia dorsal seletiva • Bloqueio neuromuscular: toxina botulínica, fenol Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108 Gormley ME et al. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5): Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77
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Tratamento para Espasticidade:
Baker R et al. Dev Med Child Neurol 2002, 44: N = 125 Grupos: Placebo (n=31), Dysport® 10U/Kg (n=36), Dysport® 20U/Kg (n=28), Dysport® 30U/Kg (n=30) Seguimento: reavaliação 4 e 16 sem. após aplicação Avaliação: goniometria, GMFM, resposta subjetiva (pais) e reações adversas Conclusões: melhora significativa com duração até 16 semanas e com poucos efeitos colaterais (2-3%)
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Tratamento para Espasticidade:
Flett PJ et al. J Paediatr Child Health 1999;35:71-77 N = 20 Grupos: Botox® 4-8U/Kg e órteses seriadas Avaliação: Ashworth modificado, goniometria, GMFM, Physical Rating Scale, Global Score Scale, análise de vídeo, Escala de satisfação paterna no 2.°, 4.° e 6.° meses após aplicação Conclusões: resposta similar, porém com maior satisfação e preferência no grupo da Toxina Botulínica.
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Toxina botulínica: Indicação: resposta inadequada ao tratamento clínico conservador (diazepam, dantrolene, baclofeno e tizanidina); Fisioterapia simultânea é essencial, associado ou não ao uso de órteses removíveis.
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Toxina Botulínica: Objetivos:
- auxiliar a atingir ou manter desenvolvimento motor apropriado; - evitar contraturas fixas e torções ósseas; - facilitar cuidados; - aliviar dor; - melhorar a postura; - recuperar e/ou manter função; - melhorar resposta ao tratamento cirúrgico.
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Seleção dos músculos: Critérios de seleção:
A seleção inicial dos músculos é baseado em achados clínicos e, eventualmente, pela eletromiografia. Critérios de seleção: - músculos dolorosos e/ou hipertrofiados; - análise biomecânica da postura e do movimento; - pesquisa da musculatura agonista; - limitações e distonia em espelho; - registro eletromiográfico.
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Seleção dos músculos:
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Seleção dos músculos:
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Seleção dos músculos: Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:
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Seleção dos músculos: Padrões comuns de espasticidade nos Membros Inferiores: Eqüinismo (com ou sem inversão) Flexão dos dedos Extensão do hálux Hiperadução do quadril Espasmos flexores proximais (dolorosos)
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Seleção dos músculos: Espasticidade: MEMBROS INFERIORES
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Seleção dos músculos: Espasticidade: pé caído (hemiplegia tipo 1)
- muito raro; - não apresenta espasticidade nem contraturas; - tratamento proposto: órtese “tornozelo-pé” toxina botulínica: NÃO cirurgia ortopédica: NÃO
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Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro
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Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro
- padrão mais comum em crianças hemiplégicas; - tratamento proposto: órtese “tornozelo-pé” toxina botulínica: gastrocnêmio e sóleo cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles apenas se houver contratura fixa Tratamento de escolha: toxina botulínica com ou sem uso associado de órtese.
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Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” (hemiplegia tipo 3) - Tratamento proposto: órteses visando manter a integridade do sistema “flexão-plantar extensão-joelho” toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo e ísquios cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, combinado com técnicas de transferência muscular.
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Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4)
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Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo verdadeiro + “joelho projetado” + rotação da pelve + flexão, adução e rotação interna do quadril (hemiplegia tipo 4) - Tratamento proposto: órteses (“flexão-plantar extensão-joelho”) toxina botulínica: gastrocnêmio, sóleo, ísquios, adutores e flexores do quadril cirurgia ortopédica: alongamento do tendão de Aquiles e dos tendões dos ísquios, adutores do quadril e do ílio-psoas, combinado com osteotomia para rotação interna.
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Seleção dos músculos: Espasticidade: MEMBROS INFERIORES
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Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo aparente
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Seleção dos músculos: Espasticidade: eqüinismo aparente
- Tratamento proposto: • órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”) • toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas; NÃO injetar gastrocnêmio e sóleo • cirurgia ortopédica: procedimento extenso, visando resolver todos os encurtamentos e deformidades ósseas.
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Seleção dos músculos: Espasticidade: “crouch gait”
Rodda J & Graham HK. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):98-108
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Seleção dos músculos: Espasticidade: “crouch gait”
- principal causa de “crouch gait”: iatrogenia - tratamento difícil - Tratamento proposto: • órteses ( “flexão-plantar extensão-joelho”) • toxina botulínica: ísquios e ílio-psoas • cirurgia ortopédica: procedimento extenso, visando resolver todos os encurtamentos, deformidades ósseas e instabilidades articulares.
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Seleção dos músculos: Padrões comuns de espasticidade nos Membros Superiores: Adução do ombro Flexão do cotovelo, punho e dedos Pronação do antebraço “Fisting” Polegar incluso
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Seleção dos músculos: Espasticidade: MEMBROS SUPERIORES
Yang TF et al. Am J Phys Med Rehabil 2003;82: Fehlings D et al. J Pediatr 2000;137:
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Doses: Doses a serem utilizadas vão depender da musculatura e da formulação selecionadas: tamanho do músculo droga escolhida: - Botox ® e Prosigne ®: até 400 m.u. - Dysport ®: até m.u. - Myobloc/NeuroBloc ®: até m.u.
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Aplicação: Direta Guiada por eletromiografia ou por estimulação elétrica: - seleção dos músculos - aplicação da toxina botulínica Van Gerpen JA, et al. Muscle Nerve 23: , 2000 Comella CL. et al. Neurology 42: , 1992 Wissel J. et al. In: Handbook of botulinum toxin treatment, 1995
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Eletromiografia: aplicação
Vantagens: • identificação mais correta dos músculos a serem injetados; • melhora a resposta à aplicação da toxina; • auxilia a diminuir a quantidade de toxina utilizada. Comella CL. et al. Neurology 42: , 1992 Brans JWM. Et al. J Neurol 242: , 1995
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Reações Adversas: Fraqueza excessiva Disfagia Sintomas gripais
Diplopia Reações alérgicas Fadiga muscular Prurido generalizado Hematoma Dor local Boca seca (toxina tipo-B) Amiotrofia neurálgica Disfunção do controle esfincteriano vesical Botulismo
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Reações adversas: - em geral, leves ou moderadas;
- são observadas entre 5 e 17% das aplicações; - em geral, leves ou moderadas; - relacionadas a dose total aplicada; - reações mais comuns: fraqueza excessiva, dor, fadiga, febre, “rash” cutâneo, incontinência urinária; - rarissimamente, os pacientes desistem de novas aplicações em decorrência dessas reações. Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43: Mohamed AK et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:
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Reações adversas: Bakheit AMO et al. Dev Med Child Neurol. 2001;43:
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Indução de Anticorpos:
A presença de anticorpos não significa, necessariamente, a perda da eficácia da droga; Pacientes resistentes a uma formulação podem não ser resistentes as demais; Estratégias: - aumento do intervalo entre as doses - uso de menor dose possível - evitar doses de reforço Preferível obter menor resposta que induzir resistência!
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Indução de Anticorpos: Teste do extensor curto dos dedos
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Toxina Botulínica:
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