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Nathalia Raposo Thompson
Síndrome de Noonan Nathalia Raposo Thompson
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Histórico 1883: primeira descrição da doença foi feita por Kobylinsk
1963: Noonan e Ehmke definiram uma nova condição, diferente da síndrome de Turner, baseados em 9 pacientes de ambos os sexos 1981: Duncan e cols propuseram um sistema de score para o diagnóstico 1994: diagnóstico clínico, baseado nos critérios propostos por Van der Burgt
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Genética Gene PTPN11 50% (codifica uma das proteínas da família de proteínas tirosina fosfatase, a SHP-2) Gene SOS1 20% 2p22-p21 Gene RAF % 3p25 Gene KRAS 5% 12p12.1 Desconhecido 10-15%
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Genética Herança autossômica dominante
Mutações missense em heterozigose Fenótipo bastante variável Penetrância completa Mutação somática dos genes podem ocorrer, no caso do PTPN11, aumentando a chance de desenvolver leucemia mielocitogênica
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Tirosinofosfatase SHP-2
Importante na transdução do sinal da via MAPK As mutações ocorridas na SN conferem ganho de função a essas proteínas, aumentando a transdução do sinal intracelular Outros genes que codificam proteínas envolvidas na via MAPK podem estar envolvidos na patogênese: SOS1, RAF1, MEK1
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Via RAS-MAPK
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Epidemiologia 1:100/ 1:2500 Distribuição semelhante entre os sexos
“ a cada dia nasce uma criança com a síndrome” – alta prevalência Subdiagnosticada
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Manifestações clínicas
Alterações faciais Alterações cardíacas Alterações no crecimento Alterações linfáticas Alterações esqueléticas Alterações hematológicas Alterações no desenvolvimento neuropsicomotor
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Face Forma triangular Hipertelorismo ocular Ptose palpebral
Fissura palpebral externa desviada para baixo Implantação baixa das orelhas e espessamento da hélice auricular Micrognatia Pescoço curto ou alado com excesso de pele na nuca
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face Aspecto turricocéfalo com eminencia malar achatada e estreitamento bitemporal Olhos proeminentes, arredondados Nariz com aspecto de pêra
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Adultos Pescoço alado mais evidente Pregas nasolabiais proeminentes
Implantação anterior do cabelo alta Rugas faciais, principalmente na nuca Adultos não possuem aspecto facial típico
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Cardíacas Estenose da valva pulmonar (54%) Miocardiopatia hipertrófica
Defeitos no septo atrial Defeitos no septo ventricular Insuficiência mitral Coarctação da aorta Estenose aórtica PCA
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Crescimento Baixa estatura em cerca de 70% a 83% dos pacientes
Idade óssea aproximadamente dois anos inferior à normal Estudos apontam insensibilidade ao GH
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Linfáticas Linfedema generalizado ou periférico
Linfangiectasia pulmonar ou intestinal Hidropsia fetal Higroma cístico Edema linfático ---- migração anormal dos tecidos
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Esqueléticas Deformidades torácicas: pectus excavatum e/ou pectus carinatum Tórax largo Clinobraquidactilia Escoliose/cifose má oclusão dentária
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Desenvolvimento Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor
Retardo incapacitante é incomum Dificuldade no aprendizado Problemas motores e com de linguagem
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Outras Criptorquidia uni ou bilateral Atraso da puberdade
Fertilidade feminina preservada A fertilidade masculina geralmente se associa com a criptorquidia Alterações hematológicas como a deficiência de fatores VIII, XI, XII, trombocitopenia Defeitos na função plaquetária
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Inflamação auto-imune da tireóide
Manifestações renais Aumento do fígado e do baço sem causa aparente Distúrbios oftalmológicos
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Diagnóstico Clínico Teste genético molecular
Face típica + estenose pulmonar Difícil na fase adulta Critérios de Van der Burgt e cols. (Critérios maiores e menores) Teste genético molecular
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Critérios de Van der Burgt
Maiores Face típica Estenose valvar pulmonar Miocardiopatia hipertrófica Altura < percentil 30 Pectus carinatum e/ou excavatum Parente de 1º grau com SN Criptorquidia+RM+displasia linfática Menores - Face sugestiva Outras alterações cardíacas Altura < percentil 10 Tórax alargado Parente de 1° grau sugestivo de SN Criptorquidia ou RM ou displasia linfática
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Diagnóstico Diferencial
Síndrome de Turner Síndrome de Costello Síndrome cardiofacecutãnea Síndrome de Leopard Noonan like – fomações císticas
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Tratamento GH recombinante humano
Contra-indicado nos casos de cardiomiopatia hipertrófica Acompanhamento oftalmológico, otorrinolaringológico, urológico, cardiológico Alimentação por sonda em crianças incapazes de se alimentarem Cirurgias
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Aconselhamento genético
Se um dos pais do probando tiver a síndrome a probabilidade de que ele tenha a doença é de 50%, assim como a de seus irmãos e seus filhos Ricos de transmissão de 5% para uma forma atípica- mutação espontânea Mulheres geralmente transmitem mais que os homens ( de 2 a 3 X )
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Resumindo... Autossômica dominante
Principais características: dismorfismos faciais, cardiopatia congênita e baixa estatura Diagnóstico clínico Mutações em genes envolvidos na sinalização intracelular Tratamento com hormônio do crescimento
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Bibliografia On-line www.noonansyndrome.org
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Obrigada!
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