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Hemofilia: aspectos gerais Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia Luis Cláudio Pizzigatti Correa Hemocentro UNICAMP.

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1 Hemofilia: aspectos gerais Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia Luis Cláudio Pizzigatti Correa Hemocentro UNICAMP

2 Hemostasia Conceito:Conceito: –Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular. TromboseHemorragia Hemostasia Primária Proteínas da coagulação AnticoagulaçãoFibrinólise

3 Coagulação FT + VII FT-VII FT-VIIa Ca/PL Ca Fibrina Fibrinaestável XIII XIIIa Ca X Xa Protrombina Trombina Fibrinogênio V Va Ca/PL Superfície VIIIa IX IXa Ca/PL Ca/PL VIII XI XIa Ca XIIHMWKPré-calicreínaSuperfície plaqueta FVIIIa/FIXa PL Va PLPLPL Va X

4 Hemofilia Hemofilia A:Hemofilia A: –def. fator VIII ( %) –1: nascimentos masculinos Hemofilia B:Hemofilia B: –def. fator IX ( %) –1: nascimentos masculinos gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações de novo gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações de novo

5 Hemofilia: herança Família não afetada XXXX XYXYXYXY XXXXXXXX XYXY

6 Hemofilia: herança mãeportadora XYXY XXHXXHXXHXXH XXHXXHXXHXXH XXXX XXHXXHXXHXXH XXHXXHXXHXXH XHYXHYXHYXHY XHYXHYXHYXHYXYXY

7 Paihemofílico XHYXHYXHYXHY XHYXHYXHYXHYXXXX XXHXXHXXHXXH XXHXXHXXHXXH XXHXXHXXHXXH XXHXXHXXHXXH XYXYXYXY

8 Mutação de novo XXXXXXXXXYXY XHYXHYXHYXHY XHYXHYXHYXHY XXXXXYXY XXHXXHXXHXXH XXHXXHXXHXXH?

9 Gene do FVIII localização: braço longo do cromossomo X (Xq28) localização: braço longo do cromossomo X (Xq28) 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2) proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)

10 Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve). sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). sítio ligação ao FvW: resíduos sítio ligação ao FvW: resíduos sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos Gene do FVIII

11 Mutações no gene FVIII Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII. –> 940 mutações são descritas (HAMSTeRS) mutações de ponto, deleções e inserçõesmutações de ponto, deleções e inserções inversão:inversão: –íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave) –íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)

12 Gene do FIX localização: braço longo do cromossomo X (Xq27) localização: braço longo do cromossomo X (Xq27) 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) proteína: 415 amino ácidos proteína: 415 amino ácidos FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K RNAm 2.8 kb Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like

13 Mutações no gene FIX Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX. –> 960 mutações descritas Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13) mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CAmutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA mutação na região promotora:mutação na região promotora: hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).

14 Hemofilia Classificação ClassificaçãoFator:C Características clínicas Grave 1 % 1 % sangramentos espontâneos desde infância hemartroses espontâneas frequentes Moderada1-5% hemorragia secundária pequenos traumas hemartrose espontânea pouco frequentes Leve5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias hemartrose espontânea incomum Incidência HAHB 70 % 15 % 50 % 30 % 20 % Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C

15 Diagnóstico História Clínica Manifestações clínicas Tendência hemorrágica após pequenos traumasTendência hemorrágica após pequenos traumas HemorragiasHemorragias –hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos –hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano Recorrência de hemorragiasRecorrência de hemorragias –Tecidos comprometidos por sangramentos prévios (articulações)

16 Mutação de novo XX XY XYXY XX XY X ? Mãeportadora X XX X XYXY XY Herança recessiva ligado ao X Herança recessiva ligado ao X 30% dos casos: mutações de novo 30% dos casos: mutações de novo Diagnóstico Antecedentes familiares

17 HemogramaNormal Tempo sangramentoNormal TP/APNormal TTPa TTPa 50%Normal FVIII:C ou FIX:C FVW e/ou CofRistocNormal Diagnóstico Exames laboratoriais

18 via final comum TT TT via intrínseca TTPa (R) via intrínseca TTPa (R) via extrínseca TPAP (RNI) via extrínseca TPAP (RNI) Coagulação FT + VII FT-VII FT-VIIa Ca/PL Ca FibrinaestávelXIIIXIIIa Ca IX IXa Ca/PL VIIIa Ca/PL VIII XI XIa CaXIIHMWKPré-calicreínaSuperfície XXaTrombina FibrinogênioFibrina V Va Ca/PL Protrombina

19 – –Período neonatal Sangramento: 10-50% pacientesSangramento: 10-50% pacientes Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4%Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4% Lesões iatrogênicas frequentesLesões iatrogênicas frequentes História Clínica –Após 1 ano Sangramento de partes moles (marcha)Sangramento de partes moles (marcha) Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física)Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física) –Adultos Hemartroses e hematomasHemartroses e hematomas Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardioHemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio

20 Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos joelhocotovelotornozeloquadrilombropunho 80% articulares 20% musculares 90% sistema músculo-esquelético 10% outras regiões

21 Episódios hemorrágicos –Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo: > 80% dos sangramentos> 80% dos sangramentos Complicações Agudas (1) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos

22 Outros sangramentos –Muscular (hematomas), riscos: M.psoas – compressão raiz nervosaM.psoas – compressão raiz nervosa Síndrome compartimentalSíndrome compartimental InfecçãoInfecção Complicações Agudas (2) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos

23 Outros sangramentos –Retroperitôneo Hemorragias maciçasHemorragias maciças –TGI Risco de choque hipovolêmicoRisco de choque hipovolêmico Pode estar associado à hipertensão portalPode estar associado à hipertensão portal –Orofaringe Cervical: compressão de vias aéreas superioresCervical: compressão de vias aéreas superiores Complicações Agudas (3) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos

24 Outros sangramentos –Hematúria Descartar litíaseDescartar litíase Evitar obstrução: hidratar vigorosamenteEvitar obstrução: hidratar vigorosamente Importância do repousoImportância do repouso Comum de recorrênciaComum de recorrência Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fatorReposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúriaNunca usar antifibinolítico com presença de hematúria Complicações Agudas (4) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos

25 Outros sangramentos –SNC ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50%Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50% Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003 –Associado à procedimentos Profilaxia adequadaProfilaxia adequada Complicações Agudas (4) Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos

26 Artropatia hemofílica crônicaArtropatia hemofílica crônica –Hemartroses repetidas Hipertrofia da sinóviaHipertrofia da sinóvia Lesão da cartilagemLesão da cartilagem Lesão ósseaLesão óssea Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica

27 Hemartroseneutrófilos e macrófagos Neoformaçãovascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e detruição da cartilagem articular Artropatia crônica

28 Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica HB grave –Aos 10 anos Abandonou o tratamentoAbandonou o tratamento Recusa uso fatorRecusa uso fator (medo de agulha) –Aos 15 anos

29 Quadro atual (15 anos)

30 Infecções transmitidas por derivados do sangue – –HIV – –Hepatite C não há vacina, tratamento disponível – –Hepatite B: vacinar! – –Outros: Hepatite A (vacinar), Parvovírus B19, doenças emergentes: –Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca) Complicações Crônicas Infecções

31 Inibidores – –Aloanticorpos neutralizadores da atividade coagulante dos fatores da coagulação anti-FVIII ou anti-FIXanti-FVIII ou anti-FIX – –~ 30% HA grave – –3-5% HB grave – –Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator Complicações Crônicas Inibidores Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é mais difícil.

32 Impacto dos inibidores Falha dos tratamentos habituaisFalha dos tratamentos habituais Dificuldade do controle da hemostasiaDificuldade do controle da hemostasia Aumento da morbidade / mortalidadeAumento da morbidade / mortalidade Dificuldade na realização de cirurgias eletivasDificuldade na realização de cirurgias eletivas Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafilactóide)Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafilactóide)

33 Inibidores: Classificação Título:Título: –Alto > 5 UB/mL –Baixo 5 UB/mL Resposta:Resposta: –Alto respondedor > 5 UB/mL –Baixo respondedor 5 UB/mL independente da re-exposição TransitóriosTransitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal

34 Tipos de inibidores em hemofilia Baixo respondedor 5 Time 100 BU 5 Time 100 BU Alto respondedores 5 Time 100 BU Transitórios 5 Time 100 BU = infusão = infusão

35 Hemofilia: acompanhamento. Equipe multiprofissional:. Equipe multiprofissional: –hematologista, pediatra –enfermeira –ortopedista, fisioterapeuta –psicóloga, assistente social –dentista –infectologista, geneticista –laboratório

36 Hemofilia: acompanhamento Programa educacional (pacientes / familiares)Programa educacional (pacientes / familiares) -defeito hemostático -sinais e sintomas de hemorragia inicial -terapia -cuidados especiais -atividade física

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