Hemofilia: aspectos gerais

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1 Hemofilia: aspectos gerais
Margareth Castro Ozelo Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa” Hemocentro UNICAMP

2 Proteínas da coagulação
Hemostasia Conceito: Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular. Hemostasia Primária Proteínas da coagulação Anticoagulação Fibrinólise Hemorragia Trombose

3 X Coagulação FT + VII FT-VII FT-VIIa XI XIa IX IXa X Xa Trombina
XII HMWK Pré-calicreína Superfície FT + VII Ca FT-VII Ca/PL FT-VIIa XI XIa Ca Superfície IX IXa X Ca/PL VIIIa Ca/PL VIII X Xa V Va Ca/PL XIII Trombina Protrombina XIIIa FVIIIa/FIXa PL Va Ca Fibrina estável Fibrina Fibrinogênio plaqueta

4 gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações “de novo”
Hemofilia Hemofilia A: def. fator VIII ( %) 1: nascimentos masculinos Hemofilia B: def. fator IX ( %) 1: nascimentos masculinos gene fator VIII e fator IX - cromossomo X 30% casos mutações “de novo”

5 Hemofilia: herança Família não afetada XY XX XX XY

6 Hemofilia: herança XY XXH mãe portadora XX XHY XXH XY

7 Hemofilia: herança XHY XX Pai hemofílico XXH XY

8 Hemofilia: herança XXH ? XY XX Mutação “de novo” XX XY XX XHY

9 Gene do FVIII localização: braço longo do cromossomo X (Xq28)
186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb) proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)

10 Gene do FVIII Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve).
sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas). sítio ligação ao FvW: resíduos sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos

11 Mutações no gene FVIII Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na deficiência ou alteração funcional do FVIII. > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS) mutações de ponto, deleções e inserções inversão: íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave) íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)

12 Gene do FIX 5’ ’ RNAm kb Sig Pro Gla EGF-1 EGF AP Tripsina-like localização: braço longo do cromossomo X (Xq27) 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb) proteína: 415 amino ácidos FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K

13 Mutações no gene FIX Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na deficiência ou alteração funcional do FIX. > 960 mutações descritas Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13) mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA mutação na região promotora: hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).

14 Hemofilia Classificação
Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C Classificação Fator:C Características clínicas Incidência HA HB Grave  1 % sangramentos espontâneos desde infância hemartroses espontâneas frequentes 70 % 50 % Moderada 1-5% hemorragia secundária pequenos traumas hemartrose espontânea pouco frequentes 15 % 30 % Leve 5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias hemartrose espontânea incomum 15 % 20 %

15 Diagnóstico História Clínica
Manifestações clínicas Tendência hemorrágica após pequenos traumas Hemorragias hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e outros tecidos hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano Recorrência de hemorragias Tecidos comprometidos por sangramentos prévios (articulações)

16 Diagnóstico Antecedentes familiares
Herança recessiva ligado ao X 30% dos casos: mutações de novo Mutação “de novo” XX XY ? Mãe portadora XY XX

17 Diagnóstico Exames laboratoriais
Hemograma Normal Tempo sangramento TP/AP TTPa  TTPa 50% FVIII:C ou FIX:C  FVW e/ou CofRistoc

18 Coagulação via intrínseca TTPa (R) IX IXa XI XIa via extrínseca
Ca/PL VIIIa VIII XI XIa Ca XII HMWK Pré-calicreína Superfície via extrínseca TPAP (RNI) FT + VII FT-VII FT-VIIa Ca/PL Ca X Xa Trombina Fibrinogênio Fibrina V Va Ca/PL Protrombina Fibrina estável XIII XIIIa Ca via final comum TT

19 História Clínica Período neonatal Após 1 ano Adultos
Sangramento: 10-50% pacientes Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4% Lesões iatrogênicas frequentes Após 1 ano Sangramento de partes moles (marcha) Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física) Adultos Hemartroses e hematomas Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio

20 Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos
joelho cotovelo tornozelo quadril ombro punho 80% articulares 90% sistema músculo-esquelético 20% musculares 10% outras regiões

21 Complicações Agudas (1)
Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (1) Episódios hemorrágicos Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo: > 80% dos sangramentos

22 Complicações Agudas (2)
Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (2) Outros sangramentos Muscular (hematomas), riscos: M.psoas – compressão raiz nervosa Síndrome compartimental Infecção

23 Complicações Agudas (3)
Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (3) Outros sangramentos Retroperitôneo Hemorragias maciças TGI Risco de choque hipovolêmico Pode estar associado à hipertensão portal Orofaringe Cervical: compressão de vias aéreas superiores

24 Complicações Agudas (4)
Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (4) Outros sangramentos Hematúria Descartar litíase Evitar obstrução: hidratar vigorosamente Importância do repouso Comum de recorrência Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação após reposição do fator Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria

25 Complicações Agudas (4)
Complicações Agudas Episódios Hemorrágicos Complicações Agudas (4) Outros sangramentos SNC ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50% Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003 Associado à procedimentos Profilaxia adequada

26 Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica
Hemartroses repetidas Hipertrofia da sinóvia Lesão da cartilagem Lesão óssea

27 Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica
Hemartrose neutrófilos e macrófagos Neoformação vascular Deposição de hemossiderina Hipertrofia e Hiperplasia sinovial alteração sinovial e detruição da cartilagem articular Artropatia crônica

28 Complicações Crônicas Artropatia hemofílica crônica
HB grave Aos 10 anos Abandonou o tratamento Recusa uso fator (“medo de agulha”) Aos 15 anos

29 Quadro atual (15 anos)

30 Complicações Crônicas Infecções
Infecções transmitidas por derivados do sangue HIV Hepatite C não há vacina, tratamento disponível Hepatite B: vacinar! Outros: Hepatite A (vacinar), Parvovírus B19, doenças emergentes: Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca)

31 Complicações Crônicas Inibidores
Aloanticorpos neutralizadores da atividade coagulante dos fatores da coagulação anti-FVIII ou anti-FIX ~ 30% HA grave 3-5% HB grave Aparece após tratamento de reposição com concentrado de fator Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas o controle da hemostasia é mais difícil.

32 Impacto dos inibidores
Falha dos tratamentos habituais Dificuldade do controle da hemostasia Aumento da morbidade / mortalidade Dificuldade na realização de cirurgias eletivas Problemas específicos relacionados aos inibidores FIX (reações anafilactóide)

33 Inibidores: Classificação
Título: Alto > 5 UB/mL Baixo ≤ 5 UB/mL Resposta: Alto respondedor > 5 UB/mL Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da re-exposição Transitórios 1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza 50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal

34 Tipos de inibidores em hemofilia
Alto respondedores BU BU 100 100 5 5 Time Time Baixo respondedor BU BU Transitórios 100 100 Hemophilic Inhibitors Inhibitors can generally be classified into the 3 types illustrated graphically on this slide. Patients with inhibitor assays that increase to >10 BU within 7 days after exposure to factor concentrate or who have inhibitor assays >10 BU at baseline are considered to have high-titer or high-responding inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that increase after factor therapy for a very short period before they decline or disappear are considered to have transient inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that do not significantly increase when treated with factor concentrate are considered to have a low-titer or low-responding inhibitors. Of the hemophilia patients who develop clinically significant inhibitors, 20% to 25% have the low-responding type. Bleeding in these patients may be treated successfully with larger doses of factor concentrate, whereas treatment of bleeding episodes in patients with high-titer inhibitors poses a greater challenge. 5 5 Time Time = infusão

35 Hemofilia: acompanhamento
. Equipe multiprofissional: hematologista, pediatra enfermeira ortopedista, fisioterapeuta psicóloga, assistente social dentista infectologista, geneticista laboratório

36 Hemofilia: acompanhamento
Programa educacional (pacientes / familiares) defeito hemostático sinais e sintomas de hemorragia inicial terapia cuidados especiais atividade física

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