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A Importância da Imunogenética no Contexto dos Transplantes Profa. Dra. Valéria Sperandio Roxo Laboratório de Imunogenética e Histocompatibilidade Universidade.

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1 A Importância da Imunogenética no Contexto dos Transplantes Profa. Dra. Valéria Sperandio Roxo Laboratório de Imunogenética e Histocompatibilidade Universidade Federal do Paraná

2 O que é a Imunogenética?

3 IRIS: Immunogenetic related information source Número de genes com função imune: 1562 Número total de genes (LocusLink): 21389LocusLink Porcentagem de genes do genoma humano relacionados com a imunidade: 7,30% Porcentagem do genoma imune associado com doenças:18,76%

4 Número de genes em cada categoria funcional Genes da resposta inata: 656 Genes da resposta adaptativa:432 Genes da inflamação: 320 Genes de citocinas: 264 Genes envolvidos na coagulação:114 Genes envolvidos no processamento de antígenos:153

5 Os transplantes ao longo da História

6

7 James Blundell e a primeira tentativa de transfusão sangüínea-1818

8 Primeira tentativa de transplante de medula-1896 A medula era administrada por via oral depois das refeições.

9 Primeiro transplante renal bem sucedido em Dr. Murray- Boston

10 Primeiro transplante de coração Realizado em Cape Town, na África do Sul em 1967, pelo Dr. Christiaan Barnard,com uma sobrevida de 18 dias.

11 Os transplantes e a década de : Primeiro transplante renal post-mortem 1963: Primeiro transplante de pulmão : Várias tentativas de xeno-enxertos 1967: Primeiro transplante de fígado; primeiro transplante de pâncreas Na década de 70: Primeiro transplante de medula óssea. 1979: Primeiro TMO no Brasil, no Paraná

12 Transplante autólogo: no mesmo indivíduo

13 Transplante singênico: entre gêmeos idênticos

14 Transplante alogênico: entre indivíduos da mesma espécie aparentados ou não

15 Xeno-enxerto: entre indivíduos de espécies diferentes

16 Estatística dos transplantes do Brasil (2006) Órgãos sólidos: (14100) 1. Coração: Córnea: Fígado: Pâncreas: Pulmão: Rim: Rim/Pâncreas: Figado/Rim: 12 Medula óssea (1032) 1. TMO autólogo: TMO alogênico aparentado: TMO alogênico não aparentado: 63

17 Qual a relação entre a Genética e os transplantes? O principal obstáculo para o sucesso de um transplante é a resposta imune que o receptor monta contra o transplante (rejeição) ou que o doador monta contra o receptor (doença do enxerto vs. o hospedeiro). Estas respostas imunes são geneticamente determinadas.

18 Peter Gorer e George Snell (1936): O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC ou CPH)

19 Enxertos de pele entre permitiram a identificação de um locus no cromossomo 7 chamado de H-2 responsável pela aceitação ou rejeição de tecidos transplantados.

20 A descoberta do MHC humano por Jean Dausset em 1954

21 Van Rood & Payne (1958)-anticorpos em soro de multíparas

22 Os antígenos leucocitários humanos (HLA): antígenos de histocompatibilidade

23 Antígenos HLA=Antígenos do MHC

24

25 A região mais conhecida e seqüenciada do nosso genoma-6p21.3

26 Região MHC de Classe I 2Mb/1 gene/20 kb. Genes HLA-A, HLA-B, HLA-C HLA-E, HLA-F,HLA –G

27 Região MHC de Classe II 0.8Mb; 1 gene/40 kb. Genes de Classe II HLA-DRA, HLA- DRB HLA-DQA, HLA-DQB HLA-DPA, HLA-DPB

28 Região do MHC de Classe III 2.2 Mb; 1 gene/15 kb. TNF, LTA, C4,

29 Um novo conceito de MHC: (xMHC-extendend MHC)

30 Como são os genes HLA Polialélicos Polimórficos Segregam em blocos denominados haplótipos Expressão codominante

31 Diversidade alélica dos genes HLA DRDPDQ Class II ABC Número de alelos Class I Julho alleles 725 alleles

32 Certos tipos HLA são freqüentes em todos os grupos raciais HLA-A2; HLA-B35;HLA-DR15

33 HLA-B42 HLA-A24 HLA-A1 Outros são mais freqüentes ou restritos a certos grupos raciais

34 A herança de haplótipos

35 A segregação dos genes HLA em haplótipos

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37 Como são os produtos dos genes HLA? São conhecidos como antígenos de histocompatibilidade São glicoproteínas de superfície celular que se expressam em todas as células nucleadas (moléculas de Classe I) ou em células imunocompetentes (moléculas de Classe II) Sua função biológica é apresentar peptídeos às celulas T CD8+ ou CD4+

38 As moléculas HLA de classe I e II

39 Os produtos dos genes HLA são moléculas de superfície que apresentam peptídeos antigênicos

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41

42 Epítopos próprios

43 Epítopos reconhecidos como não próprios

44 Apresentação de antígenos exógenos por moléculas HLA de classe II

45 Apresentação de antígenos endógenos por moléculas HLA de classe I

46 Os antígenos de histocompatibilidade no contexto dos transplantes O que é ser HLA compatível? É ser HLA idêntico, situação que ocorre entre gêmeos monozigóticos ou entre irmãos que herdam os mesmos haplótipos O que é ser HLA incompatível? É ser diferente....todo o resto...

47 O que é ser HLA compatível? ABDRB1 PACIENTE DOADOR

48 O que é ser HLA não compatível? O número de mismatches (diferenças) está diretamente relacionado com o sucesso do transplante. Existem mismatches permissíveis? Como escolher o melhor doador? ABDRB1 PACIENTE DOADOR

49 Os 6 genes mais importantes no contexto de um transplante

50 A compatibilidade entre doador e receptor

51 Um doador haploidêntico

52 A probabilidade de encontro de um doador

53 A possibilidade de encontro de um doador depende da população a qual ele pertence

54 30% Doador encontrado na família 70% Doador não aparentado: a chance de encontrar um doador é de 1/ a 1/ Situação mundial no transplante de medula óssea

55 Quais as conseqüências da não compatibilidade? Complicações pós-transplante: Rejeição do enxerto Doença do enxerto vs o hospedeiro Duração e intensidade das terapias imunossupressoras Mortalidade

56 A rejeição em mão dupla

57 O estado da arte das tipagens HLA Melhora contínua nos níveis de resolução Preferência por tipagens de alta resolução em nível de alelo ou nucleotídeo Existem mismatches mais aceitáveis e menos aceitáveis Doadores aparentados e não aparentados apresentam riscos diferentes em pacientes de alto risco e de risco standard Existem antígenos menores de histocompatibilidade

58 Laboratório de Imunogenética e Histocompatibilidade-Ligh

59 Ensino, Pesquisa e Extensão Universitária Alunos de graduação (iniciação científica e extensão) Alunos de pós-graduação (mestrado e doutorado) Conscientização da população para a importância do TMO e de ser um doador voluntário de medula óssea (DVMO) Recrutamento de doadores voluntários de medula óssea

60 Conscientização em praças públicas da capital do estado e no interior

61 Projeto de Extensão Universitária Doador de Medula Óssea do Presente ao Futuro

62 Parceria Ligh-Brasil Telecom

63 Peça de teatro:Procura-se uma Estrela

64 Cadastros no LIGH em comparação ao total no REDOME- Dez.2007 Total no REDOME = LIGH = O LIGH representa atualmente cerca de 9,5% do REDOME

65 Perspectivas

66 Memorial Newton Freire-Maia e Laboratórios Integrados de Genética Humana (LIGH)

67 Memorial Newton Freire-Maia e Laboratórios Integrados de Genética Humana (LIGH)

68 Obrigada pela atenção!!!


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