A HERANÇA MULTIFATORIAL E A GENÉTICA DO CÂNCER

Apresentação em tema: "A HERANÇA MULTIFATORIAL E A GENÉTICA DO CÂNCER"— Transcrição da apresentação:

1 A HERANÇA MULTIFATORIAL E A GENÉTICA DO CÂNCER

2 HERANÇA MULTIFATORIAL
CONCEITO Herança Poligênica Herança Multifatorial A IMPORTÂNCIA DO AMBIENTE A questão dos gêmeos univitelinos Genótipos iguais em meios diferentes originam fenótipos diferentes

3 A IMPORTÂNCIA DO AMBIENTE
Altura: nutrição, desnutrição Cor da pele: exposição ao sol Obesidade? Alimentação – carbohidratos e gorduras

4 Embora fatores ambientais e dietários indubitavelmente contribuem para o câncer, aceita-se que os cânceres se originam através de um processo de passos múltiplos conduzidos por alterações de genes celulares e seleção clonal da progênie variante, que vai adquirindo um comportamento progressivamente mais agressivo. Estas mutações ocorrem em três classes de genes celulares: oncogenes, genes supressores de tumor e genes de reparo de DNA. A grande maioria das mutações em câncer é somática, e presente apenas nas células tumorais. Uma quantidade relativamente pequena dessas mutações pode estar presente na linhagem germinativa dos indivíduos e predispo-los a vários tipos de câncer.

5 A GENÉTICA DO CÂNCER

6 As evidências atuais indicam que aproximadamente uma a cada quatro mortes é devida ao câncer, e que mais de metade da população será diagnosticada com um câncer invasivo em algum momento de suas vidas. As causas do câncer são uma mistura de componentes ambientais e alterações genéticas que ocorrem em nossos tecidos.

7 A predisposição hereditária exerce influência em algumas famílias
A predisposição hereditária exerce influência em algumas famílias. Os incríveis avanços na biologia molecular e genética esclareceram os elementos moleculares básicos do câncer, e nos deram uma visão esquemática dos eventos celulares que levam à doença.

8 A PARTICIPAÇÃO DO AMBIENTE NO DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER

9 QUAL A FUNÇÃO DO AMBIENTE NA CARCINOGÊNESE?
Em nível celular, o câncer parece intrinsecamente genético. As células tumorais surgem quando ocorrem algumas mudanças, ou mutações, em genes que são responsáveis por regular o crescimento das células. Entretanto, a freqüência e conseqüências destas mutações podem ser alteradas por grande número de fatores ambientais.

10 Está bem documentado, por exemplo, que muitas substâncias químicas são carcinógenos. Além disso, outros agentes ambientais podem acentuar o crescimento de células geneticamente alteradas sem causar diretamente mutações novas. Logo, freqüentemente é a interação de genes com o ambiente que determina a carcinogênese. Ambos têm função importante neste processo.

11 Por exemplo, o fumo de cigarros foi demonstrado como causador de câncer de pulmão e de outros tipos, tanto por estudos epidemiológicos quanto por experimentos laboratoriais.

12 O exame de populações geneticamente similares sob estilos de vida diferentes, entretanto, nos dá uma oportunidade de avaliar os componentes genético e ambiental do câncer. Os estudos epidemiológicos entre populações imigrantes japonesas, por exemplo, nos deram achados importantes com relação ao câncer de cólon. Este tipo de câncer é relativamente raro na população japonesa que vive no Japão, mas é a segunda forma mais comum de câncer nos EUA.

13 O CÂNCER DE COLO UTERINO
Fator ambiental Fator comportamental HPV/DST EXTREMAMENTE IMPORTANTES

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15 A IMPORTÂNCIA DAS MUTAÇÕES

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18 III- AGENTES MUTAGÊNICOS: Os agentes mutagênicos podem ser de natureza físico ou químico.
Dos agentes físicos podemos citar as radiações ionizantes, raios ultravioleta, raios-X, raios alfa, beta e gama, Dos químicos, estão as substâncias como o bromouracil, o gás mostarda, o formol etc.

19 A PARTICIPAÇÃO DOS GENES NO DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER

20 OS GENES SUPRESSORES TUMORAIS
Uma propriedade geral dos supressores tumorais é que eles normalmente bloqueiam a proliferação celular descontrolada que pode levar ao câncer. Em geral, isto é feito participando de vias que regulam o ciclo celular. Por exemplo, a proteína codificada pelo RB1 (pRb) é ativa quando relativamente não fosforilada, mas pouco ativa quando é fosforilada;

21 Deste modo, pRb bloqueia o ciclo celular quando ativa
Deste modo, pRb bloqueia o ciclo celular quando ativa. Sua inativação, permite à progressão para a fase S do ciclo celular.

22 Entretanto, as mutações de perda de função em RB1, podem levar a sua inativação permanente.
Sem este freio no ciclo celular, a célula entra em multiplicações descontroladas

23 Novamente, as mutações nestes genes podem levar a uma multiplicação celular desenfreada e finalmente a um câncer. Fases: G1: intervalo entre a mitose e o início da replicação. Não há síntese de DNA. S: síntese de DNA (cromátides se duplicam). G2: finalização e entra em mitose.

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26 OS PROTO-ONCOGENES Proto-ooncogenes são genes normais no organismo, envolvidos na proliferação celular. Um proto-oncogene pode ser convertido de um gene celular normal ou em um oncogene por uma variedade de eventos submicroscópicos, incluindo mutações, pequenas deleções e inserções e justaposição a outras sequências cromossômicas.

27 A leucemia mielóide crônica (CML) foi a primeira doença neoplásica a ser associada com uma anormalidade cromossômica, o cromossomo Philadelphia (Ph1).

28 A clonagem desses pontos de quebra mostrou que o oncogene estava translocado de sua localização normal no cromossomo 9 para o cromossomo 22 (Ph1). O gene localizado no ponto de quebra do cromossomo 22, que foi chamado BCR (“breakpoint cluster region”), tem pontos de quebra em muitas neoplasias. A justaposição desses genes leva à formação de um RNAm quimérico de 8,5 kb, maior do que o RNAm normal do ABL . Este RNAm é traduzido em uma proteina quimérica ABL (210 kDa), com atividade tirosina quinase aumentada.

29 Pacientes com leucemia linfoblástica aguda (ALL), cujas células tinham um cromossomo Ph1 resultante da translocação cromossômica típica foram estudados, com a utilização das mesmas sondas.

30 Translocação recíproca entre os cromossomos 8 e 14 origina a maior parte dos casos de Linfoma de Burkitt, uma malignidade das células B do sistema imune humano. Um segmento do cromossomo 8 se quebra e se move para o cromossomo 14 e reciprocamente um segmento do cromossomo 14 se move para o cromossomo 8. Essa translocação recíproca coloca um oncogene do cromossomo 8 próximo a um gene no cromossomo 14 que codifica parte da produção da molécula de anticorpo. Um mecanismo que ativa a produção de anticorpos em células B normais, ativa então o oncogene.

31 B- OS ONCOGENES Uma segunda categoria de genes que podem causar câncer é chamada de oncogenes ("genes de câncer"). A maioria dos oncogenes se origina de proto-oncogenes, que são genes envolvidos com os quatro reguladores básicos do crescimento celular normal: fatores de crescimento, receptores de fatores de crescimento, moléculas transdutoras de sinal e fatores de transcrição nuclear.

32 Quando ocorre uma mutação em um proto-oncogene, ele pode se tornar um oncogene, um gene cujo produto constantemente ativo pode levar a um crescimento celular desregulado, e à diferenciação. Quando uma célula passa de crescimento regulado para desregulado, diz-se que a célula foi transformada

33 C- REPARO DE DNA Genes de reparo de DNA e tumorigênese
A replicação precisa do DNA, ajudada por mecanismos de reparo é necessária ao funcionamento celular normal.

34 IDENTIFICAÇÃO DOS GENES DE CÂNCERES HERDADOS
O gene APC e o câncer colorretal Cerca de um por cada 20 norte-americanos serão diagnosticados com câncer colorretal. Atualmente, a taxa de mortalidade por este câncer é de aproximadamente um terço. Fatores genéticos e ambientais, como gorduras e fibras dietéticas, são conhecidamente influentes para a probabilidade de ocorrência do câncer colorretal.

35 A polipose familiar do cólon é um subtipo autossômico dominante de câncer de cólon caracterizada por grande número de pólipos adenomatosos de início precoce.

36 As mutações na linhagem germinativa no gene APC são consistentemente identificadas nos membros familiares afetados pela polipose familiar do cólon. Aproximadamente um terço destes casos resultam de mutações novas neste gene. Devido ao grande tamanho do gene e ao grande número de mutações causadoras de doença, é difícil e caro testar os membros familiares quanto a mutações germinativas para se determinar se herdaram o gene da doença.

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38 Genes de câncer de mama herdados: BRCA1 e BRCA2
A prevalência durante toda a vida de câncer de mama nas mulheres é de um por oito, sendo estimada como de aproximadamente 5% de casos de câncer de mama resultantes de mutações herdadas. Dois genes, BRCA1 e BRCA2, foram identificados como a causa da maioria dos cânceres de mama herdados. Entretanto, as freqüências de mutações em BRCA1 e BRCA2, bem como sua penetrância, podem ter sido superestimadas nos primeiros estudos devido a uma ênfase nas famílias de alto risco com vários membros afetados. Uma pesquisa populacional indicou que cerca de 3% de todos os casos de câncer de mama resultam de mutações BRCA1. Parece que uma porcentagem um pouco menor resulta de mutações BRCA2. As mulheres que herdam alelos mutantes de BRCA1 apresentam uma incidência elevada de câncer ovariano além de câncer de mama. Um risco aumentado de câncer de mama masculino é observado em famílias nas quais uma mutação BRCA2 é transmitida.

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