Indicações dos hemocomponentes

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1 Indicações dos hemocomponentes
Eugênia Maria Amorim Ubiali Junho 2009

2 As transfusões atuais Bastante seguras, mas não isentas de riscos. Seletivas: transfunde-se o que o paciente necessita na dose adequada. Pode-se utilizar o próprio sangue do paciente: transfusão autóloga. Somente devem ser indicadas se forem a única alternativa para o momento ou para a patologia e depois de cuidadosamente avaliadas e com benefícios que superem os riscos.

3 Ato transfusional É de responsabilidade médica - a transfusão deve ser prescrita em prontuário, por um médico que conheça os princípios da boa prática transfusional e que compartilhe a responsabilidade da indicação com outros especialistas. Solicitação de transfusão - corretamente identificada e com dados que permitam a análise da indicação da transfusão. A indicação de uma transfusão pode ser objeto de análise pelo Serviço de Hemoterapia.

4 Solicitação de transfusão
Formulários específicos contendo informações suficientes para a correta identificação do receptor. Nome e sobrenome do paciente Hospital e leito Número do prontuário ou registro do paciente Sexo, idade Peso Diagnóstico Antecedentes transfusionais Resultados de exames laboratoriais pertinentes Hemocomponente solicitado, volume solicitado Tipo de transfusão Data Assinatura e CRM do médico solicitante.

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6 É boa prática O médico deverá orientar o receptor sobre os riscos e benefícios das transfusões e sobre as alternativas terapêuticas existentes, obtendo dele o consentimento formal (escrito) para a realização da transfusão. Devem ser instituídos Comitês Transfusionais pelos hospitais a fim de monitorarem a prática transfusional na instituição, discutindo, padronizando indicações, auditando e abolindo transfusões sem indicação.

7 Frente Verso

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9 Hemocomponentes/Hemoderivados
Hemocomponentes: são os componentes do sangue total obtidos por centrifugação diferencial. Produzidos pelo Serviço de Hemoterapia. CH, CP, PFC, Crioprecipitado, CG. Hemoderivados: são produtos obtidos por preparação industrial do plasma. Fator VIII, Fator IX, albumina, imunoglobulinas.

10 Sangue Total - ST Volume aproximado: 450 mL mais 63 mL da solução anticoagulante/preservante. Hematócrito: 40% Conteúdo de hemoglobina: aproximadamente 45g/U Temperatura de armazenamento: 4 ± 2ºC. Validade: geralmente 35 dias (CPDA-1). Após 24 h de armazenagem, 01 U ST contém hemácias suspensas em plasma com níveis diminuídos dos fatores lábeis da coagulação e sem plaquetas e granulócitos.

11 ST - Indicações Perda aguda de sangue: hipovolemia e diminuição da capacidade de transporte de oxigênio ( massa eritrocitária). Abolido pela maioria porque pode ser tratada de maneira mais segura e igualmente eficaz com uso de colóides (albumina, amido hidroxietílico, gelatina e dextran) e CH. Exsanguíneotransfusão em RN – preconizado por alguns, apesar de não haver vantagem comprovada sobre componentes. Usar U com menos de 5 dias de armazenagem: níveis normais de 2,3-DPG e potássio ainda próximo da normalidade. Contra-indicações: A transfusão de ST é contra-indicada para indivíduos normovolêmicos e com anemia crônica, em que se pretende apenas aumentar a massa eritrocitária. A preferência, nestes casos, é pela transfusão de CH.

12 ST - Dose 01U de ST eleva em 1g/dL a Hb em um indivíduo adulto.
O tempo de infusão não deve exceder a 4horas.

13 Concentrado de Hemácias - CH
1U CH é obtida de 1U de ST após fracionamento, ou por aférese. Volume: aproximadamente mL Hematócrito: inferior a 80% (65-75%) ou 55-65% no caso de acréscimo de solução aditiva (ex: ADSOL). Armazenamento: 4 ± 2ºC por até 35 dias (CPDA-1) ou 42 dias (solução aditiva). Não contém granulócitos ou plaquetas viáveis e a massa eritrocitária é igual àquela da unidade de ST original.

14 CH - Indicação Reverter ou prevenir a hipóxia tissular resultante da diminuição da massa eritrocitária. Para decidir pela transfusão levar em conta: Sinais e sintomas existentes Velocidade de instalação da anemia: adaptação Idade do paciente Condição de tolerância à hipóxia: doença cardíaca, DPOC Dados laboratoriais Etiologia da anemia  tratamento da anemia Contra-indicações: anemias carenciais sem repercussão hemodinâmica. Nas anemias carenciais a utilização de sal de ferro, ácido fólico ou vitamina B12 é a terapia indicada, dependendo da causa. A transfusão de CH pode provocar sobrecarga volêmica, particularmente em indivíduos idosos, ou crianças, cardiopatas e renais crônicos.

15 CH - Indicações Aumentar rapidamente a capacidade de transporte de oxigênio em pacientes com diminuição da massa de Hb: Anemia com repercussão hemodinâmica em indivíduos normovolêmicos; Pacientes com sintomas anêmicos significativos; Pacientes com comorbidades que requeiram níveis mais elevados de Hb - doença coronariana obstrutiva, DPOC. Pacientes com talassemia maior independentemente de sintomas anêmicos. Pacientes com IRC, para aumentar a capacidade de transporte de oxigênio, quando a eritropoetina não for disponível.

16 Critérios de transfusão de CH
Hb g/dL Liberação adequada de O2 aos tecidos: não transfundir Hb 7 - 9g/dL Pacientes críticos: estratégia restritiva mostrou-se melhor ou igual à liberal, exceto IAM ou angina instável. Até Hb 5g/dL Condições experimentais Adulto em repouso Oferta de oxigênio 342mL/min Consumo: 200 a 300mL/min

17 CH - Dose Não há um nível de Hb abaixo do qual a transfusão de CH
Em um adulto 01 U de CH eleva a Hb em 1g/dL ou o Ht em 3% . O tempo de infusão não deve exceder a 4horas. Não há um nível de Hb abaixo do qual a transfusão de CH estaria automaticamente indicada.

18 CH Lavado - CHL É o CH lavado e ressuspenso com solução salina estéril. O volume final é de aproximadamente 200 mL Hematócrito: entre 65-75% Conteúdo mínimo de hemoglobina: 40 g/U Proteínas do sobrenadante final: < 0,5 g/U Armazenamento: 4 ± 2ºC Validade: 24 horas após a lavagem

19 CHL - Indicações Não indicado para prevenir a RFNH pois embora reduza
Aumentar a capacidade de transporte de oxigênio em pacientes que apresentaram reação alérgica grave ou recorrente à transfusão, principalmente nos pacientes com Ac contra proteínas do plasma (anti-IgA). Em transfusão intrauterina e em neonatos, se não houver disponibilidade de CH com menos de 5-7 dias. Não indicado para prevenir a RFNH pois embora reduza os leucócitos e as citocinas do hemocomponente não tem a eficiência dos filtros leucorredutores.

20 CHL - Dose 01 U de CHL eleva a Hb em cerca de 1g/dL, em indivíduo adulto. O tempo de infusão não deve exceder a 4horas.

21 CH congeladas/deglicerolizadas
Criopreservação de hemácias feita com o uso do glicerol (agente crioprotetor). Armazenagem: em temperatura < que 65ºC negativos Descongelamento rápido, após o qual se realiza uma série de lavagens para remoção do glicerol. Validade: 10 anos congelado e 24 horas após o descongelamento Volume final e hematócrito: dependem do volume de solução salina usada na ressuspensão das células. Conteúdo mínimo de hemoglobina: 36 g/U

22 CH cong/deglic.- Indicações
Transfusão em pacientes que necessitem de hemácias com fenótipo raro ou que tenham anticorpos irregulares que tornem difícil encontrar CH compatível para transfusão.

23 CH cong/deglic. - Dose Aumentar o no. de U transfundidas para atingir o incremento da Hb porque os CH Cong/deglic têm menor massa eritrocitária. O tempo de infusão não deve exceder a 4horas.

24 Concentrado de Plaquetas - CP
Obtido por centrifugação do ST ou por aférese de doador único. CP convencional: ≥ 5,5 x 1010 plq/U em mL. CP Af: ≥ 3,0 x 1011 plq/U, corresponde a 6-10 U CP convencionais, em mL. Estocagem: 22±2ºC em agitação horizontal contínua. Validade: 5 dias, a depender do tipo de plástico da bolsa.

25 Concentrado de Plaquetas - CP
Recomenda-se transfundir CP ABO-idêntico com receptor. As plaquetas expressam os antígenos do sistema ABO, portanto, a transfusão ABO-incompatível pode comprometer sua recuperação. Em crianças evitar transfusões de CP com plasma incompatível com as hemácias do receptor; se CP ABO-compatível não estiver disponível, seu plasma deverá ser reduzido. Recomenda-se utilizar CP do tipo O somente em indivíduos do tipo O, sendo seu uso em pacientes de outros tipos ABO aconselhável apenas se não houver hemolisina detectável.

26 Concentrado de Plaquetas - CP
Evitar a uso de CP RhD-positivo em pacientes RhD negativo, sobretudo em pacientes do sexo feminino com idade inferior a 45 anos. Se as plaquetas transfundidas forem RhD-positivo e a paciente não possuir anti-D, administrar 300 µg de imunoglobulina anti- D EV ou SC, conforme disponível, até 72 horas após a transfusão. O uso da imunoglobulina anti-D também pode ser considerado em pacientes do sexo masculino ou mulheres após a idade fértil, a critério médico.

27 CP - Indicações Plaquetopenia - considerar transfusão de plaquetas se:
Plaquetas ≤ /mm3 Pacientes sem riscos adicionais de sangramento: sem febre, sepse, uso de antibióticos ou outras anormalidades da coagulação. Plaquetas ≤ /mm3 e uma ou mais das seguintes: Mucosite grave Terapia anticoagulante Risco de plaquetas ≤ /mm3 antes da próxima avaliação Risco de sangramento secundário a infiltração local do tumor Pacientes com fatores de risco de sangramento agudo

28 CP - Indicações Plaquetopenia - considerar transfusão de plaquetas se:
Plaquetas ≤ /mm3 e uma ou mais das seguintes: CIVD Leucocitose extrema Transfusão maciça com sangramento ativo Sangramento importante (TGI/TGU) Plaquetas ≤ /mm3 e uma ou mais das seguintes: TCE Pacientes politraumatizados

29 CP - Indicações Plaquetopatia - defeito qualitativo das plaqueta:
Associado a sangramento agudo Profilático antes de procedimentos invasivos Sangramento excessivo, inexplicado em pacientes durante a cirurgia com circulação extra-corpórea, mesmo com contagem plaquetária normal.

30 Níveis plaquetários/ procedimentos
Plaquetas/mm3 Punção liquórica ≥ Biópsia de MO Endoscopia digestiva alta sem biópsia Endoscopia digestiva alta com biópsia ≥ Broncoscopia sem biópsia Broncoscopia com biópsia Extração dentária, toracocentese, paracentese, laparotomia, biópsia hepática, inserção de catéter central por punção, anestesia peridural Neurocirurgia e cirurgias oftalmológicas ≥

31 CP - Dose 01 U convencional de CP/7-10 kg de peso eleva a contagem de plaquetas para cerca de /mm3. Ou mL/Kg. Infusão rápida.

32 Interferências na prescrição de CP
Pacientes com sangramento ativo, infecção, febre, esplenomegalia, aloimunização por antígenos HLA ou plaquetários podem apresentar incremento pós- transfusional abaixo do esperado, necessitando de maior dose de CP. Pacientes aloimunizados por antígenos HLA, sem refratariedade clínica, necessitam da seleção de doador HLA-compatível. Recomenda-se a irradiação das unidades selecionadas.

33 CP - Contra-indicações
Plaquetopenia por destruição periférica: Hiperesplenismo, plaquetopenia imune (PTI, dengue hemorrágica), PTT. Transfusões profiláticas, exceto se antes de procedimentos invasivos. Plaquetopatias hereditárias sem sangramento ativo ou sem previsão de realização de procedimentos invasivos. Trombocitopenia induzida pela heparina. A transfusão de CP geralmente não está indicada para pacientes com plaquetopenia secundária à destruição periférica das plaquetas (hiperesplenismo, plaquetopenia imune, púrpura trombocitopênica trombótica), exceto para controlar hemorragia grave ou precedendo procedimentos invasivos. Estas condições clínicas requerem outro tipo de intervenção (ex: esplenectomia, corticoterapia, plasmaférese terapêutica, etc.). É recomendável avaliar a eficiência de toda transfusão de plaquetas. Para tal, deve-se realizar a sua contagem após a transfusão, em amostra coletada 15 a 60 minutos e 24 horas depois do término da infusão do CP. Também deve ser conhecido o número de plaquetas transfundidas. A aplicação da fórmula abaixo permite avaliação adequada do rendimento da transfusão de CP: ICP = (Plaq pós-transf. – Plaq.pré-transf.) x superfície corporal (m2) Número de plaquetas transfundidas (x 1011) Diz-se que a transfusão foi eficiente quando o ICP (incremento corrigido de plaquetas) obtido após 15 minutos a uma hora for superior a /mm3 e após 18 a 24 horas, superior a 4500/mm3. Valores inferiores sugerem refratariedade. Prefere-se transfundir CP ABO-compatíveis com receptor. As plaquetas expressam os antígenos do sistema ABO, portanto, a transfusão ABO-incompatível pode comprometer sua recuperação. A transfusão de CP quando houver disparidade ABO, em pacientes não-refratários, deve obedecer a uma ordem de prioridade de acordo com o ABO do hemocomponente. Em crianças é preciso também cautela em relação ao volume de plasma do concentrado de plaquetas, o qual deve ter o volume plasmático reduzido.

34 Eficiência das transfusões de CP
Realizar contagem plaquetária minutos e 24 horas após a transfusão e calcular rendimento da transfusão. ICP = (Plaq pós-transf. – Plaq.pré-transf.) x superfície corporal (m2) Número de plaquetas transfundidas (x 1011) Transfusão eficiente: ICP entre 15 min a uma hora superior a /mm3 ICP entre 18 a 24 horas superior a 4500/mm3

35 Concentrado Granulócitos - CG
Coleta por aférese após uso de G-CSF e/ou prednisona ou dexametasona, utilizando agente sedimentante de hemácias durante a coleta (amido-hidroxietílico). CG: ≥ 1,0 x 1010 granulócitos em mL. Transfundir tão logo quanto possível, não excedendo 24 horas de armazenagem (entre 22± 2ºC). Respeitar compatibilidade ABO e realizar TC com amostra do doador colhida no momento da coleta. Os CGs devem ser submetidos a irradiação antes do uso.

36 CG – Indicações Até o momento não se dispõe de estudos clínicos consistentes que documentem a eficiência das transfusões de CG. Acredita-se que certamente a questão da dose seja fundamental, com melhores resultados após uso de doses elevadas.

37 CG – Indicações Neutropenia abaixo de 500/µL com infecção documentada não-responsiva a antibiótico adequado. Episódios infecciosos bacterianos ou fúngicos com risco à vida em portadores de doença granulomatosa crônica. Como medida profilática na fase neutropênica do TMO alogênico e da indução do tratamento da LMA. Forte suspeita de sepse bacteriana ou fúngica em neonatos com neutrófilos abaixo de 3000/µL e estoque medular diminuído de precursores neutrofílicos maduros.

38 CG - Dose 01 U CG/dia até o controle da infecção ou até a recuperação do número de granulócitos. Infusão rápida. Contra-indicações: como a transfusão de granulócitos é indicação controvertida e a coleta requer, na maioria das vezes, a administração ao doador de fator de crescimento e corticosteróides, alguns serviços de onco-hematologia não a incluíram em seu arsenal terapêutico. A utilização de antibióticos de última geração tem permitido controlar complicações infecciosas em pacientes neutropênicos.

39 CH leucorreduzido AABB Standards - CH preparado por método que retenha um mínimo de 85% do produto terapêutico original e possibilite uma contagem residual de leucócitos abaixo de 5x106/U em 100% das U testadas, tendo sido testado 1% da produção ou no mínimo 04U/mês. Conselho Europeu - CH preparado por método que possibilite uma contagem residual de leucócitos abaixo de 1x106/U em 90% das U testadas, sendo recomendado testar número suficiente que permita a detecção de 10% de falha no processo de leucorredução.

40 CP leucorreduzido 01 U de CP de ST leucorreduzido deve conter abaixo de ,3 x 105 leucócitos/U e reter um mínimo de 85% do produto original. 01 U de CP de aférese leucorreduzido deve conter abaixo de 5 x 106 leucócitos/U.

41 Componentes leucorreduzidos - Indicações
Para redução das RFNH. Para a profilaxia da aloimunização HLA em pacientes que apresentem grande probabilidade de regime transfusional crônico (anemia aplástica, talassemia e doença falciforme). Para profilaxia da infecção pelo CMV em pacientes CMV-negativos, especialmente se imunossuprimidos. Seus efeitos adversos são pouco comuns, destacando-se entre eles: hipotensão arterial, que ocorre quando o componente filtrado à beira de leito provém de doador em uso de bloqueador de ECA, dor em região dorsal e no tórax, síndrome dos olhos vermelhos.

42 RFNH: após 2º episódio Para profilaxia de aloimunização HLA (candidatos a transfusão crônica: talassemia e doença falciforme Candidatos a TMO Pacientes pós-TMO Recém-nascidos prematuros Gestantes CMV-negativos ou CMV-desconhecidos Pacientes com SIDA Pacientes onco-hematológicos Pacientes com anemia aplástica Portadores de plaquetopatias hereditárias Pacientes CMV-negativos ou CMV-desconhecidos submetidos a transplante de órgãos

43 Componentes irradiados
CH, CP, CG e Plasma não congelado devem ser irradiados para prevenir proliferação dos linfócitos T transfundidos em receptores de risco para a doença enxerto-contra-hospedeiro decorrente da enxertia no receptor, de linfócitos imunocompetentes do doador. Validade CHI: expira na data normal ou 28dias após a irradiação, o que ocorrer primeiro. Não há modificação do prazo de validade dos CP, CG e Plasma.

44 Componentes irradiados
25Gy na porção central da bolsa com não menos que 15Gy nas porções mais externas. Realizar medidas da distribuição da dose, tempo de exposição, conferência do equipamento rotatório e ajuste do tempo conforme decaimento da fonte. Devem existir rótulos de filmes radiocrômicos nos lotes de irradiação de bolsas para assegurar que o componente tenha recebido a dose adequada de irradiação.

45 Componentes irradiados - Indicações
Prevenção de DECH-PT. Maior risco para os pacientes imunossuprimidos; Pode também ocorrer em indivíduos imunocompetentes quando geralmente o doador é homozigoto para um haplótipo HLA para o qual o receptor é heterozigoto (parentes de 1o grau, populações geneticamente mais homogêneas, como por exemplo a japonesa).

46 RN prematuros Exsanguíneotransfusão e transfusão intrauterina Transfusão de hemácias em RN previamente submetidos a TIU Pacientes com doenças onco-hematológicas em QT Pacientes com linfoma de Hodgkin Pacientes portadores de neuroblastoma em QT Portadores de imunodeficências congênitas Doadores relacionados: pai/mãe/irmão ou selecionados por compatibilidade HLA Portadores de Anemia aplástica em tratamento imunossupressor Pacientes transplantados Pacientes com imunossupressão grave (uso de fludarabina)

47 Plasma Fresco Congelado - PFC
01 U de PFC ( mL) é a obtida por centrifugação de 01U de ST e congelada até 6-8 horas da coleta. Obtido também por plasmaférese ( mL). Constituição: água, 7% de proteínas e 2% de carboidratos e lipídios; níveis normais dos fatores estáveis da coagulação (1 UI/mL); albumina; imunoglobulinas; ≥ 70 UI de FVIII/100 mL e dos outros fatores lábeis. Validade: 12 meses se mantido abaixo de 20ºC negativos e 24 meses se abaixo de 30º C negativos.

48 PFC - Indicações Hemorragia por deficiência, congênita ou adquirida, de um ou mais fatores da coagulação, para o qual não se dispõe de concentrado específico. Deficiência congênita ou adquirida de um ou mais fatores da coagulação, em pacientes sem sangramento ativo, mas que serão submetidos a procedimento invasivo e desde que o TP e o TTPA estejam prolongados em pelo menos 1,5 vezes os controles normais. Se disponível, preferir os concentrados liofilizados específicos.

49 PFC - Indicações Transfusão maciça se houver sangramento excessivo e TP e TTPA 1,5 vezes maiores que os controles normais, ou se fibrinogênio < 100 mg/dL (pode-se usar o CRIO). Reversão imediata da anticoagulação oral em pacientes no tratamento com anticoagulantes orais. Reposição de fatores (II, VII, IX e X) pode ser indicada se houver hemorragia, particularmente de grande monta ou que coloque em risco a vida do paciente. Outras causas de deficiência de vitamina K.

50 PFC - Indicações PTT/SHU: requer uso de grandes volumes diários de PFC, (2-5L), geralmente em plasmaférese, até controle da doença. (Pode-se usar PCIC nos casos refratários). CIVD: Pode estar indicado na CIVD aguda se houver hemorragia e anormalidade nos testes da coagulação. Na ausência de hemorragia, se TP e TTPA prolongados e estiver programado procedimento invasivo. Repor plasma e crioprecipitado se fibrinogênio  100 mg/dL, assim como transfundir plaquetas. Não transfundir portadores de CIVD crônica sem sangramento.

51 PFC - Indicações Doença hepática:
PFC pode estar indicado se houver hemorragia ativa, ou para sua profilaxia antes de procedimento cirúrgico, geralmente sem normalização dos testes de coagulação (TP, TTPA e fibrinogênio), sendo o controle essencialmente clínico. Pacientes hepatopatas com distúrbio da hemostasia, mas que não apresentem sangramento, não se beneficiam com a transfusão de PFC.

52 PFC - Indicações Cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea e distúrbio da coagulação comprovado pelo TP, TTPA e dosagem de fibrinogênio. Na maioria das vezes, a hemorragia é secundária apenas à plaquetopenia e/ou disfunção plaquetária.

53 PFC - Dose “Fórmula” de reposição:
10-20 mL/kg/dia em pac. normovolêmicos, podendo- se fracionar em várias infusões. O tempo de infusão não deve exceder a 4horas. “Fórmula” de reposição: o PFC não deve ser indicado automaticamente, como, por exemplo, após o uso de 4-6 U de CH ou soluções colóides.

54 PFC – Uso não-justificado
Reposição em hipovolemia: preferir soluções cristalóides e colóides (albumina, amido hidroxietílico, gelatina, dextran) que têm mesmo benefício clínico sem os riscos do plasma. Reposição do volume plasmático removido na plasmaférese terapêutica: utilizar cristalóide e/ou albumina ou um colóide sintético. Exceção: PTT/SHU, em que se deve repor com plasma. Reposição em hipoalbuminemia: quando indicada, utilizar solução de albumina. Suplementação nutricional: não indicada nem mesmo nos casos de cirrose hepática ou hipoproteinemia secundária a enteropatia. Tratamento de imunodeficiências: para reposição de imunoglobulina utilizar os concentrados de imunoglobulinas.

55 Crioprecipitado - CRIO
Obtido de PFC submetido a descongelamento em refrigerador (2-6oC por 18 a 24 horas) e centrifugado para separar o CRIO do plasma sobrenadante, sendo o CRIO então recongelado. Validade: 12 meses se mantido a 20oC negativos ou menos e 24 meses se a 30C negativos. Volume: mL Contém pelo menos 70 U de FVIII e 140 mg de fibrinogênio. Deve conter quantidades superiores a 100 UI de FvW, FXIII e quantidades variáveis de fibronectina.

56 CRIO - Indicações Reposição de fibrinogênio em pacientes com hipo ou afibrinogenemia, congênita ou adquirida, ou defeitos qualitativos do fibrinogênio, quando não se dispuser de fibrinogênio industrial. Hipofibrinogenemia adquirida: CIVD, uso de L-asparaginase Coagulopatia transfusional (transfusão maciça) Deficiência de FXIII, se não disponível o fator industrial Reversão da terapia trombolítica Confecção da cola de fibrina

57 CRIO - Dose Meia-vida do fibrinogênio é de 3-4 dias.
Princípio geral: 01 U de CRIO/10 kg de peso. 01U de CRIO aumenta o fibrinogênio em 5 mg/dL em um adulto Infusão rápida. Meia-vida do fibrinogênio é de 3-4 dias. Meia-vida do FXIII é de 7-10 dias.

58 CRIO – Uso não-justificado
Correção dos níveis de outros fatores da coagulação além do fibrinogênio e do F XIII. Uso indiscriminado em qualquer paciente com hemorragia, cuja causa não tenha sido determinada. Tratamento de doença de von Willebrand e hemofilia A. Reversão de terapêutica com anticoagulante oral.