Mecanismo Multifatorial Definição: Éo tipo de etiologia em que há PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA de tipo HERANÇA POLIGÊNICA e DESENCADEANTES AMBIENTAIS. A Herança Poligênica é a que envolve vários loci de diferentes cromossomos (e, portanto, SEGREGAÇÃO INDEPENDENTE) e os diferentes pares de alelos atuam de forma ADITIVA ou cumulativa, com grande interação com o ambiente para a determinação do fenótipo.

Efeito Limiar no Mec. Multifatorial Existe um limiar de predisposição poligênica que ser for ultrapassado por acúmulo de genes detrimentais, torna o indivíduo capaz de desenvolver a MF, na presença de fatores ambientais nocivos. Na prática não se sabe o número de loci (e genes) que atuam em cada característica multifatorial.Podem ser dezenas, por ex., no Autismo Puro já foram descobertos até agora 6 genes (e loci) sendo cada um responsável por 0.5 a 1.5% dos casos.

Ex. Lábio Leporino +/- Fenda Palatina Definição Incidência: 1.0/1000 nos caucasóides;1.7 nos japoneses e 0.4 negros americanos Pode ser isolado, associado a outras MF e a síndromes. Etiologia do ISOLADO = MULTIFATORIAL. Características: Prevalência de 2 homens:1 mulher Concordância em gêmeos MZ=40% e DZ= 5%. OBS: A Fenda Palatina isolada é outra condição independente também multifatorial.

Aconselhamento Genético – Riscos de Ocorrência/Recorrência Dependem: gravidade: fenda labial unil.sem PF = incid. Irmão= 4%; fenda labial unilateral com PF = 4.9%; fenda labial bilateral sem PF= 6.7%; fenda labial bilateral com PF = 8.0%. do grau de parentesco: afetado com LL +/- PF – risco para filho=4%;irmão=4%;tio=1%;sobrinho=1%;primo 1ograu=0.5%.Parentes em 1º grau=4%;2o grau=0.7%;3o grau=0.3% - pop.geral=0.1%. do número de afetados= quando na irmandade tem 2 afetados risco= 9% e quando o pai é afetado e já tem um afetado=15%. No caso de distribuição da prevalência ser diferente no sexo (ex. 2 homens;1 mulher) o risco é maior no sexo menos afetado. Há influência da Consangüinidade: Casais consangüíneos tem riscos maiores.

Ex. Defeitos do Fechamento do Tubo Neural(DFTN)(Anencefalia, Espinha Bífida e Encefaloceles) Freqüência= variável – 1 a 10/1000 É multifatorial: o desencadeante ambiental é a DEFCIÊNCIA DE ÁCIDO FÓLICO no sangue materno; esta indicado o uso de suplementação de 0,4 mg 3 meses antes e 3 meses após confirmação da gestação para todas as gestantes. Para evitar a recorrência 4 mg/dia. Riscos de recorrência: 1ª recorrência na irmandade=4%; 2ª recorrência = 10%.Um irmão e um genitor=12%. 3 afetados = 25%.

Heranças Não Clássicas Abordaremos: Herança de Imprinting Herança da Expansão de Trinucleotídeos Herança Mitocondrial

Herança de Imprinting O exemplo da Síndrome de Angelman

OS FENÓTIPOS TÍPICO e ATÍPICO ASPECTOS CLÍNICOS OS FENÓTIPOS TÍPICO e ATÍPICO Pacientes típicos

ACHADOS CLÍNICOS NA AMOSTRA DE S.ANGELMAN ALTERAÇÃO GENÉTICA PRESENTE ASPECTOS CLÍNICOS ACHADOS CLÍNICOS NA AMOSTRA DE S.ANGELMAN baseados em Williams et al.,1995 SINAIS CLÍNICOS ALTERAÇÃO GENÉTICA PRESENTE PELO CRITÉRIO CLÍNICO CONSISTENTES (100%) Atraso Severo no Desenvolvimento 24/24 13/13 Distúrbio da Fala 23/24 Ataxia/Movimentos Anormais 21/24 Comportamento Feliz FREQUENTES (> 80%) Microcefalia 2ª 19/24 = 79,2% 11/13 = 84,6% Crises Convulsivas 22/24 = 92,0% 13/13 = 100% EEG Típico 20/24 = 83,3% 9/11 = 81,8%

ASPECTOS GENÉTICOS A DESCOBERTA DO 2º MECANISMO GENÉTICO ENVOLVIDO A DISSOMIA UNIPARENTAL E O IMPRINTING Estudos de marcadores genéticos (RFLPs) pôr Nicholls et al, 1989 em 12 casos de SPW com deleção em todos o cromossomo deletado era o crom. paterno Estudos de Knoll, Nicholls et al (1989) em 4 casos de S.Angelman com deleção em todos o cromossomo deletado era o crom. materno SUGEREM O FENÔMENO DO IMPRINTING PARENTAL descritos por Swain et al (1987) em animais transgênicos Expressão de gene autossômico dependente da origem parental O IMPRINTING NA REGIÃO 15q11-13 SA CH3 PW M P

ASPECTOS GENÉTICOS x A DESCOBERTA DO 2º MECANISMO GENÉTICO ENVOLVIDO A DISSOMIA UNIPARENTAL PATERNA (Malcolm, 1991) P M x

ASPECTOS GENÉTICOS A DESCOBERTA DO 3º MECANISMO GENÉTICO ENVOLVIDO AS MUTAÇÕES DO GENE UBE3A Estudos de Famílias com SA (Hamabe et al, 1991): SPW e AS não são fenótipos alternativos do mesmo lócus, mas sim determinados por diferentes genes na região. Novo mecanismo de Herança (Wagstaff et al, 1993): A HERANÇA DE IMPRINTING P F1 F2 F3 M

Heredograma da Família Estudada ASPECTOS GENÉTICOS Heredograma da Família Estudada

Herança com Expansão de Trinucleotídeos Exs. Síndrome do X-frágil

A resolução do Paradoxo de Sherman e da transmissão do gene FRAXA Filhas de homens transmissores normais possuem probabilidade de filhos afetados maior do que as mães destes homens transmissores. A expansão só ocorre na meiose materna e, aumenta com o passar das gerações. Também este modelo explica a existência de homens normais transmissores – transmitem para os netos através das filhas.

HERANÇA MITOCONDRIAL Genoma Humano Genoma nuclear HERANÇAS NÃO CLÁSSICAS Herança Mitocondrial, Dissomia Uniparental e Imprinting Genoma Humano Genoma nuclear 3.300 Mb / ± 30.000 genes Genoma mitocondrial 16.6 kb / 37 genes

HERANÇA MITOCONDRIAL Heteroplasmia HERANÇAS NÃO CLÁSSICAS Herança Mitocondrial, Dissomia Uniparental e Imprinting

HERANÇA MITOCONDRIAL Doenças HERANÇAS NÃO CLÁSSICAS Herança Mitocondrial, Dissomia Uniparental e Imprinting

HERANÇA MITOCONDRIAL Heredograma Padrão de Herança Mitocondrial HERANÇAS NÃO CLÁSSICAS Herança Mitocondrial, Dissomia Uniparental e Imprinting Padrão de Herança Mitocondrial