PROPOSTA DE GUIA PARA BIOISENÇÃO Seção I - Bioisenção em razão da forma farmacêutica Seção II - Bioisenção para as menores dosagens Seção III - Bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB)

SEÇÃO I Bioisenção em razão da forma farmacêutica OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS OU SIMILARES SÃO DISPENSADOS PARA: Soluções aquosas: parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo que contêm o mesmo fármaco na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e em concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o potencial impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros), sobre a segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações dos medicamentos teste e referência. Soluções de uso oral que contêm excipientes que comprovadamente afetam a biodisponibilidade do fármaco (como por exemplo, manitol, sorbitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros tensoativos). A requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal, permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de membrana, apresentando justificativa inclusive acerca da quantidade utilizada. Pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram com os requisitos anteriores.

SEÇÃO I Bioisenção em razão da forma farmacêutica Gases. Soluções oleosas parenterais que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e qualitativamente os mesmos excipientes presentes no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida. Medicamentos de uso oral que contêm fármacos destinados a ação local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 – Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência (acessível no web site da Anvisa).

SEÇÃO I Bioisenção em razão da forma farmacêutica Medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes bem estabelecidos para a forma farmacêutica, via de administração e em concentrações adequadas a função pretendida. A requerente deverá avaliar o potencial impacto (por exemplo, formação de complexo, alteração de viscosidade, dentre outros), sobre a segurança e eficácia do medicamento, de qualquer diferença entre as formulações dos medicamentos teste e referência. OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS OU SIMILARES NÃO SÃO DISPENSADOS PARA: Adesivos transdérmicos ou suspensões (otológicas, oftálmicas, e as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo). Para esses medicamentos a equivalência terapêutica deverá ser demonstrada por meio de estudo de bioequivalência, farmacodinâmico ou clínico.

SEÇÃO II Bioisenção para as menores dosagens OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA PARA AS MENORES DOSAGENS DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS, SIMILARES OU NOVOS SÃO DISPENSADOS PARA : FFLI, mesma forma farmacêutica, formulações proporcionais contendo fármaco(s) que apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo fabricante se os perfis de dissolução entre as dosagens forem semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Não sendo possível utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente. FFLM (retardada ou prolongada), mesma FF, formulações proporcionais contendo fármaco(s) que apresentam farmacocinética linear na faixa terapêutica e produzidas pelo mesmo fabricante no mesmo local de fabricação se os perfis de dissolução entre as dosagens forem semelhantes conforme o GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E PERFIL DE DISSOLUÇÃO. Deverão ser utilizados no mínimo 3 meios de dissolução contemplando a temperatura e toda a faixa de pH da via de administração pretendida (por exemplo, no caso de sistemas de liberação colônica: temperatura 37 ± 1ºC e pH 1,2; 4,5; 6,8 e 7,5). Não sendo possível utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalência deve-se justificar tecnicamente.

FORMULAÇÕES PROPORCIONAIS I - Todos os componentes da formulação estiverem exatamente na mesma proporção em todas as diferentes dosagens ou no caso de a razão entre os excipientes e o peso total da formulação estiver dentro dos limites estabelecidos para alteração moderada estabelecida em norma específica de alterações pós-registro; II - Casos excepcionais deverão ser devidamente justificados, e serão avaliados quanto à pertinência pela gerência de medicamentos. RECOMENDAÇÕES DA ANVISA PARA ALTERAÇÕES PÓS-REGISTRO Alterações nível II (moderada): dispensam estudo de BE (RDC nº. 48/09)

SEÇÃO I Bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) Art. xº A bioisenção baseada no SCB será aplicável apenas a medicamentos genéricos ou similares orais de liberação convencional que contenham fármacos presentes no capítulo III desta Resolução (“Lista de fármacos candidatos a bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica”), formulados com excipientes que não apresentem impacto sobre a biodisponibilidade e que apresentem rápida dissolução in vitro. Art. xº Deverão ser apresentados dados comprobatórios da alta solubilidade dos fármacos descritos no capítulo III desta Resolução. Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior dose administrada oralmente como uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração descrita em bula) solubiliza-se completamente em até 250 mL de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), a 37 ± 1ºC. Deve-se testar no mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) utilizando-se, no mínimo, três (03) replicatas para cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser menor que 5%. Caso um n > 3 seja utilizado, todas as replicatas deverão ser consideradas no cálculo do desvio médio.

MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS ORALMENTE E DESTINADOS À AÇÃO SISTÊMICA TGI Enterócito Sangue Transp. Ativo (mediado por carreadores) Ka Kd Kel Fármaco em solução Ka F Transp. paracelular Desintegração Dissolução Ka Transp. transcelular Transportador de efluxo Transportador de influxo Junção oclusiva

PRIMEIRA LEI DE FICK Descreve o transporte passivo (difusão) de sólidos através de uma membrana semi-permeável CONDIÇÃO SINK A concentração plasmática sempre será menor que a concentração do lúmen intestinal. DIFERENÇAS NA PERMEABILIDADE INTESTINAL A diferenciação celular (morfologia celular) e a expressão de transportadores são diferentes entre as diferentes partes do intestino: duodeno, jejuno, íleo e colon. Fatores que somados às alterações bioquímicas/fisiológicas da membrana durante o dia e ao conteúdo luminal, podem ocasionar diferenças na permeabilidade intestinal.

FUROSEMIDA (modelo de baixa permeabilidade) EXTENSÃO DE ABSORÇÃO X PERMEABILIDADE DA MEMBRANA INTESTINAL Assumindo que um determinado fármaco já se encontre em solução sob as condições do TGI, poderíamos esperar uma boa correlação entre a extensão de absorção e a permeabilidade da membrana intestinal Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995 Lobenberg & Amidon, Eur J Pharmac Biopharm, 50:3-12, 2000 METOPROLOL (modelo de alta permeabilidade) FUROSEMIDA (modelo de baixa permeabilidade)

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) ...dividindo os fármacos em 4 classes Amidon e colaboradores (1995) concluíram que a solubilidade do fármaco (nas condições do TGI) e a permeabilidade intestinal são parâmetros chave no processo de absorção de fármacos, culminando com a elaboração do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB). Assumindo que nenhum componente da formulação é capaz de afetar a motilidade gastrintestinal ou a permeabilidade da membrana intestinal. Alguns estudos estabelecem a meia-vida média de esvaziamento gástrico (12 a 22 min – 7 voluntários). Ex: Estudo conduzido com 50 e 200ml de água, avaliando as fases do trânsito intestinal: período quiescente, contrações irregulares, contrações intensas, (Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995 Oberle et al., Gastroenterology, 99: 1275-1282, 1990). Classe Solubilidade Permeabilidade Passo limitante da absorção* I Alta Tempo de esvaziamento gástrico ou dissolução in vivo II Baixa Dissolução in vivo III IV Dissolução in vivo e permeabilidade

MÉTODO PARA DETERMINAR A SOLUBILIDADE MÉTODO CLÁSSICO DO SHAKE-FLASK

MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE ALTA PERMEABILIDADE INTESTINAL E BAIXO CLOGP – FALSO NEGATIVO BAIXA PERMEABILIDADE INTESTINAL E ALTO CLOGP – FALSO POSITIVO

MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE PERMEABILIDADE – BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA PERMEABILIDADE – PERFUSÃO INTESTINAL EM HUMANOS (Ex. Confirmação da Cimetidina e da Ranitidina como baixa permeabilidade

MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE BALANÇO DE MASSAS

MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE Amidon et al MÉTODOS PARA DETERMINAR A PERMEABILIDADE Amidon et al., Pharmaceutical Research, 12(3):413-420, 1995 Oberle et al., Gastroenterology, 99: 1275-1282, 1990 MONOCAMADA CELULARES

MONOCAMADA CELULARES ..........Valores e Limitações PARA CÉLULAS CACO-2 <1X10-6 CM/S  FÁRMACO COM BAIXA ABSORÇÃO (0-20%). 1-10 X 10-6 CM/S  MODERADAMENTE ABSORVIDO (20-70%). >10 X 10-6 CM/S  ALTAMENTE ABSORVIDO (70-100%).

MONOCAMADA CELULARES ..........Valores e Limitações variação na expressão de transportadores de membrana; ausência de enzimas metabólicas (CYP 3A4); variações nas junções intercelulares baixa permeabilidade de compostos hidrofílicos com baixo peso molecular; presença de co-solventes; adesão do fármaco ao filtro; variabilidade entre diferentes laboratórios.

THE BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM: CAN IT HELP PREDICT BIOEQUIVALENCE OUTCOME? A CRO RETROSPECTIVE ANALYSIS (S. LAMOUCHE1, H. LEONARD1, É. SHINK1, M. TANGUAY1) PURPOSE The purpose of this study was to conduct a retrospective analysis to determine if the BCS may help predict in vivo bioequivalence (BE) outcome. METHODS 918 BE studies (FDA, EMEA, HPFB) with non-complicated IR oral dosage forms, representing 178 different compounds, were included in a descriptive analysis. Assignment of drugs to their predicted BCS class was done according to readily available databases and information from the literature. RESULTS Overall, BE failure rate was generally low and similar (~11%) for highly soluble compounds (BCS I and III). Solubility appears to be the most discriminating factor with regards to BE outcome, as demonstrated by higher failure rate for Class II compounds (28%). The failure rate was surprisingly low (10%) for Class IV compounds.

RETROSPECTIVA DE 1000 ESTUDOS DE BD/BE ANVISA

O QUE MOTIVOU AS DIFERENÇAS PARA OS FÁRMACOS CLASSE III? EXCIPIENTES?

BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?

BIOISENÇÃO PARA CLASSE 3?

Classe III Classe I

RANITIDINA Bioequivalentes Chen et al. Pharm Res., p1-8, 2006

MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL POR EXCIPIENTES Rege et al MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL POR EXCIPIENTES Rege et al., J Pharm Sci, v.90, p.1776-1786, 2001 Cornaire et al., Arzneimittelforschung, 50(6):576-9, 2000. Adkin et al., J Pharm Sci, 84:1405Y1409,1995 Laurilsulfato de sódio aumenta moderadamente a permeabilidade de quase todos os fármacos no modelo Caco-2 Manitol reduz a BD da cimetidina Polissorbato 80 aumenta transporte A p/ B de furosemida, hidroclorotiazida e cimetidina (inibição de efluxo) Cremophor EL e polissorbato 80 aumenta a absorção de digoxina in vitro

MODULAÇÃO DA PERMEABILIDADE INTESTINAL ......POR EXCIPIENTES

REGULAMENTAÇÃO POR DIFERENTES AUTORIDADES SANITÁRIAS FDA OMS EMEA Conhecidos, condizentes com a função. Novos excipientes ou quantidades anormais, avaliar impacto na BD Excipientes em outras formulações do mesmo ativo em quantidades similares. Excipientes diferentes ou quantidades não usuais poderão ser rejeitados Classe I: Sugere quantidades similares dos mesmos excipientes. Classe III: devem ser os mesmos em quantidades similares. Os que afetam a BD devem ser quanti e qualitativamente iguais

...encaminhada para apreciação da Procuradoria e da Diretoria PROPOSTA SCB – ANVISA ...encaminhada para apreciação da Procuradoria e da Diretoria A BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB é aplicável a genéricos e similares com formas farmacêuticas de liberação imediata (FFLI) contendo os ativos presentes na “Lista de Fármacos Candidatos à Bioisenção baseada em SCB” POR QUE UMA LISTA? Razão demanda x especialistas lotados na Coordenação de Bioequivalência; Racionalização do trabalho Tempo gasto na avaliação de petições contendo fármacos não candidatos; Necessidade de pesquisa e confirmação dos dados de literatura enviados na submissão

BIOWAIVER FOR CLASS I DRUGS!

CLASS I SUBSTANCES – WHO LIST OF ESSENTIAL MEDICINES ACETYLSALICYLIC ACID DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE ASCORBIC ACID STAVUDINE PREDNISOLONE VALPROIC ACID SODIUM SALT PHENOBARBITAL PRIMAQUINE DIPHOSPHATE ALLOPURINOL FLUCONAZOLE PROGUANIL HYDROCHLORIDE AMILORIDE HYDROCHLORIDE CALCIUM FOLINATE PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE POTASSIUM IODIDE PROPYLTHIOURACIL AMOXICILLIN ANHYDROUS LAMIVUDINE PROPRANOLOL AMLODIPINE LEVODOPA QUININE BISULFATE OR SULFATE LITIUM CARBONATE LEVOFLOXACIN RIBOFLAVIN CYCLOPHOSPHAMIDE LEVONORGESTREL SALBUTAMOL SULFATE CLINDAMYCIN METRONIDAZOLE TAMOXIFEN CITRATE CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE) NICOTINAMIDE WARFARIN SODIUM SALT DIAZEPAM NORETHISTERONE ZIDOVUDINE DIETHYLCARBAMAZINE DIHYDROGEN CITRATE OFLOXACIN DIGOXIN PARACETAMOL ISONIAZID (CLASS III/I) DL-METHIONINE PHENOXYMETHYLPENICILLIN POTASSIUM PYRAZINAMIDE (CLASS III/I)

FÁRMACOS EXCLUÍDOS DA LISTA DE SUBSTÂNCIAS CLASSE I PARA ESTUDO DE VERFICAÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO SCB Fármacos ausentes na Lista de Medicamento de Referência; Medicamento de referência é uma combinação em dose fixa; Medicamento de referência é uma solução; Medicamento de referência possui liberação modificada; Vitaminas, amino ácidos, sais inorgânicos: seguem resolução específica (Resolução RDC nº 132/2003); Fármacos de baixo índice terapêutico (Resolução RDC nº134/2003; WHO Technical Report Series, No. 937, 2006 - Annex 8) Contraceptivos

LISTA DE MEDICAMENTOS REFERÊNCIA DA ANVISA http://www. anvisa. gov

Class I substances – WHO List of Essential Medicines ACETYLSALICYLIC ACID DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE ASCORBIC ACID STAVUDINE PREDNISOLONE VALPROIC ACID SODIUM SALT PHENOBARBITAL PRIMAQUINE DIPHOSPHATE ALLOPURINOL FLUCONAZOLE PROGUANIL HYDROCHLORIDE AMILORIDE HYDROCHLORIDE CALCIUM FOLINATE PROMETHAZINE HYDROCHLORIDE AMITRIPTYLINE HYDROCHLORIDE POTASSIUM IODIDE PROPYLTHIOURACIL AMOXICILLIN ANHYDROUS LAMIVUDINE PROPRANOLOL AMLODIPINE LEVODOPA QUININE BISULFATE OR SULFATE LITIUM CARBONATE LEVOFLOXACIN RIBOFLAVIN CYCLOPHOSPHAMIDE LEVONORGESTREL SALBUTAMOL SULFATE CLINDAMYCIN METRONIDAZOLE TAMOXIFEN CITRATE CHLOROQUINE (PHOSPHATE OR SULFATE) NICOTINAMIDE WARFARIN SODIUM SALT DIAZEPAM NORETHISTERONE ZIDOVUDINE DIETHYLCARBAMAZINE DIHYDROGEN CITRATE OFLOXACIN DIGOXIN PARACETAMOL ISONIAZID (CLASS III/I) DL-METHIONINE PHENOXYMETHYLPENICILLIN POTASSIUM PYRAZINAMIDE (CLASS III/I)

DADOS PESQUISADOS NA LITERATURA solubilidade entre pH 1.2 and 6.8 a 37ºC; biodisponibilidade oral absoluta; fração de dose absorvida; metabolismo; linearidade farmacocinética; mecanismo de transporte; substrato de proteína de efluxo; histórico de aprovações/reprovações pela Anvisa; risco associado à bioinequivalência. Solubilidade Permeabilidade Interação com excipientes

AUSÊNCIA OU DIFICULDADE DE ENCONTRAR DADOS DE SOLUBILIDADE!! Seleção de fármacos com alta permeabilidade e provavelmente alta solubilidade Fármacos altamente solúveis = maior dose administrada solúvel em 250 mL pH 1.2-6.8, 37ºC Fármacos altamente permeáveis = fração de dose abs ≥ 85% = BD absoluta ≥ 85% ou balanço de massas (Fase 1 oxidativa + Fase 2 conjugativa + recuperação de substância inalterada na urina ≥ 85%)

Class I substances – WHO List of Essential Medicines Acetylsalicylic acid Doxycycline hydrochloride Pyridoxine hydrochloride Ascorbic acid Stavudine Prednisolone Valproic acid sodium salt Phenobarbital Primaquine diphosphate Allopurinol Fluconazole Proguanil hydrochloride Amiloride hydrochloride Calcium folinate Promethazine hydrochloride Amitriptyline hydrochloride Potassium iodide Propylthiouracil Amoxicillin anhydrous Lamivudine Propranolol Amlodipine Levodopa Quinine bisulfate or sulfate Litium carbonate Levofloxacin Riboflavin Cyclophosphamide Levonorgestrel Salbutamol sulfate Clindamycin Metronidazole Tamoxifen citrate Chloroquine (phosphate or sulfate) Nicotinamide Warfarin sodium salt Diazepam Norethisterone Zidovudine Diethylcarbamazine Dihydrogen citrate Ofloxacin Digoxin Paracetamol Isoniazid (class III/I) DL-methionine phenoxymethylpenicillin potassium Pyrazinamide (class III/I)

PROPOSTA DE LISTA DE FÁRMACOS CANDIDATOS À BIOISENÇÃO BASEADA EM SCB – ANVISA Ácido acetil salicílico Doxiciclina Fluconazol Levofloxacino Metronidazol Paracetamol Propranolol Estavudina Dipirona Metoprolol Sotalol

PROPOSTA DE CRITÉRIOS PARA A BIOISENÇÃO ANVISA Fazer parte da lista (anexo da norma); Demonstrar alta solubilidade do fármaco; Demonstrar rápida dissolução para os produtos teste e referência com perfis similares; Não ter em sua formulação excipientes que afetarem a BD.

CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO ALTA SOLUBILIDADE Um fármaco será considerado altamente solúvel se sua maior dose administrada oralmente como uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração descrita em bula) solubilizar-se completamente em até 250 mL de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de pH fisiológico (1.2 a 6.8), a 37 ± 1ºC; Deverá ser utilizado o método clássico para estudos de solubilidade em equilíbrio (shake-flask);

CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO ALTA SOLUBILIDADE No mínimo três condições de pH (1,2; 4,5 e 6,8) deverão ser testadas utilizando-se, no mínimo, três (03) replicatas para cada condição, devendo o coeficiente de variação (CV%) ser menor que 5%; O pH deverá ser registrado no início e final do experimento; Deverá ser avaliada a estabilidade do fármaco em todas as condições experimentais, observando-se a duração total do estudo (comparação com o valor nominal, mínimo de 3 replicatas). O método de quantificação deverá ser capaz de diferenciar o fármaco de eventuais produtos de degradação;

CRITÉRIOS PARA CLASSIFICAR COMO ALTA SOLUBILIDADE A solubilidade deverá ser demonstrada com dados próprios da requerente, por meio de estudos conduzidos com a matéria-prima utilizada no lote submetido à equivalência farmacêutica; Deverão ser utilizadas soluções tampão descritas na Farmacopéia Brasileira e em sua ausência em outros compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA; Os estudos de solubilidade deverão ser realizados em centros de equivalência farmacêutica devidamente credenciados pela ANVISA;

CRITÉRIOS PARA OS REQUERIMENTOS PARA OS ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO dissolução rápida (liberação >85% em 30 min, pH 1.2, 4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm; f2>50); ou dissolução muito rápida (liberação >85% em 15 min, pH 1.2, 4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm); volume de tampão: 900 mL; surfactantes: não permitido; enzimas: permitido para cápsulas de gelatina; O pH deverá ser registrado no início e final do experimento; Os perfis de dissolução deverão ser similares em todas as condições testadas. Dissolução rápida versus muito rápida não serão consideradas semelhantes; A diferença de teor do fármaco entre os medicamentos teste e referência não deverá ser superior a 5% (cinco por cento)

CRITÉRIOS PARA O USO DE EXCIPIENTES excipientes bem estabelecidos para forma farmacêutica, via de administração e fármaco em questão, em quantidades compatíveis com a função que se pretende. Recomenda-se que a formulação teste empregue os mesmos excipientes presentes na formulação do medicamento de referência. caso excipientes que comprovadamente afetam a BD dos fármacos sejam utilizados (como por exemplo: sorbitol, manitol, laurilsulfato de sódio, etoxilato de óleo de rícino, polissorbato 80 e outros tensoativos), a requerente deverá avaliar seu impacto sobre a motilidade gastrintestinal, permeabilidade intestinal do fármaco e interação com transportadores de membrana, apresentando justificativa, inclusive, acerca da quantidade utilizada. sacarídeos (como por exemplo, lactose e sacarose) como excipientes de FFLI contendo o fármaco isoniazida , haja vista potencial interação fármaco-excipiente com conseqüente impacto sobre a biodisponibilidade.

OUTRAS CONSIDERAÇÕES A bioisenção pautada no BCS não se aplica a medicamentos orodispersíveis, sublinguais ou de liberação modificada; Combinações em dose fixa ou kits terapêuticos de uso concomitante, a bioisenção pautada no SCB somente é aplicável quando todos os requerimentos anteriormente especificados forem atendidos. Caso um dos princípios ativos contidos em uma combinação não atenda integralmente a todos os requerimentos, deverá ser apresentado estudo de bioequivalência in vivo, quantificando-se, pelo menos, esse ativo.

O QUE RECOMENDAM OS GUIAS? FDA OMS EMEA ANVISA BIOISENÇÃO Classe I Classe I, II* e III** Classe I e III** Classe I*** ALTA SOLUBILIDADE Maior dose solúvel em 250 mL pH 1-7.5, 37ºC Maior dose sol. em 250 mL pH 1-6.8, 37ºC ALTA PERMEABILI-DADE Absorção ≥ 90% Absorção ≥ 85% DETERM. PERMEAB. BA, balanço de massas, perfusão intestinal em humanos/animais, permeação in vitro em tecidos humanos/animais, cultura de células BA, balanço de massas * ÁCIDOS FRACOS ** DISSOLUÇÃO MUITO RÁPIDA *** A REQUERENTE DEVERÁ APRESENTAR ESTUDOS DE SOLUBI LIDADE

*** ≥85% DISSOLVIDO EM 30 MIN **** ≥85% DISSOLVIDO EM 15 MIN FDA OMS EMEA ANVISA MEIOS DE DISSOLUÇÃO pH 1.2, 4.5 e 6.8, 37ºC pH 1.2, 4.5, 6.8 e pH de menor solubilidade da droga, 37ºC SURFACTANTE NA Não aceito VOLUME DE MEIO 900mL ≤900 mL 900 mL APARATO E AGITAÇÃO pá: 50 rpm / cesta: 100 rpm pá: 75 rpm / cesta: 100 rpm PERFIL DE DISSOLUÇÃO dissolução rápida*** Classe I: dissolução rápida Classe II: dissolução rápida em pH 6.8 Classe III: dissolução muito rápida**** Classe I: dissolução rápida Classe III: dissolução muito rápida *** ≥85% DISSOLVIDO EM 30 MIN **** ≥85% DISSOLVIDO EM 15 MIN

FDA OMS EMEA ANVISA COMPROVAÇÃO DE SIMILARIDADE f2>50 para dissolução rápida f2>50 para dissolução rápida ou lenta f2>50 para dissolução rápida ou outros testes f1<15; f2>50 EXCIPIENTES Conhecidos, condizentes com a função. Novos excipientes ou quantidades anormais, avaliar impacto na BD Excipientes em outras formulações do mesmo ativo em quantidades similares. Excipientes diferentes ou quantidades não usuais poderão ser rejeitados Classe I: Sugere quantidades similares dos mesmos excipientes. Classe III: devem ser os mesmos em quantidades similares. Os que afetam a BD devem ser quanti e qualitativamente iguais Conhecidos, condizentes com a função. De preferência iguais ao referência. Para excipientes que afetam a BD, avaliar o impacto da quantidade utilizada BAIXO IT Não aceito Aceito ABS NA CAVIDADE ORAL NA Não aceito, oro-dispersíveis sim

Ariadna Barra bioequivalencia@anvisa.gov.br OBRIGADA! Ariadna Barra bioequivalencia@anvisa.gov.br