HOMOCISTINÚRIA (HIPER-HOMOCISTINEMIAS) UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO ESCOLA DE MEDICINA E CIRURGIA DISCIPLINA DE GENÉTICA MÉDICA Bráulio Pereira Barbosa dos Santos 20051130503 MARÇO 2008

CONCEITO: As Homocistinúrias são uma série de distúrbios distintos do ponto de vista bioquímico e clínico, que se caracterizam por um aumento na concentração do aminoácido homocisteína no sangue e na urina. Homocysteine (HcyH)

TABELA A: Afecção Defeito enzimático Achados Clínicos Homocistinúria Clássica Cistationina-β-sintetase Luxação Cristalino, retardamento mental, osteoporose e doença vascular trombótica. Homocistinúria 5,10-Metileno-tetraidrofolato-redutase Retardamento mental, Anormalidade de marcha e sintomas psiquiátricos, acidentes vasculares encefálicos e anemia megaloblástica. Metionina-sintetase Retardamento mental, hipotonia, convulsões e anemia megaloblástica. Homocistinúria e acidemia metilmalônica Efluxo lisossômico e metabolisto da vit.B12 Retardamento mental, letargia, atraso no desenvolvimento, hipotonia, convulsões e anemia megaloblástica.

HOMOCISTINÚRIA CLÁSSICA ETIOLOGIA: - Autossômica recessiva; - Gene CBS: Table B: Molecular Genetics of Homocystinuria Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency 23 éxons, 25-30 kbp; Enzima Cistationina-β-sintetase; 130 mutações descritas, 71 missense, 4 nonsense, deleções e inserções Gene Symbol Chromosomal Locus Protein Name CBS 21q22.3 Cystathionine beta-synthase

FISIOPATOLOGIA: - A enzima CBS e a via do metabolismo da metionina:

- Prevalência subestimada; EPIDEMIOLOGIA: - Prevalência subestimada; - Especula-se entre 1:200.000 e 1:335.000; - Alguns trabalhos relatam: QUADRO CLÍNICO: - Doença dos 4 sistemas: Olhos, Ossos, Sistema Vascular e Sistema Nervoso Central. - Quadro suspeito: Irlanda é de 1:65.000 ; Alemanha é de 1:17.800; Noruega é de 1:64.000; Atraso no desenvolvimento / Retardo mental; “Ectopia lentis” e/ou miopia severa; Alterações esqueléticas, como elevada estatura ou ossos longos (compleição marfanóide); Anormalidades vasculares (tromboembolismo).

REVISÃO DE SISTEMAS: - Olhos: - Ossos: - Sistema Vascular: - Sistema Nervoso Central: “Ectopia lentis”; Miopia severa ou desenvolvida abruptamente. Compleição Marfanóide; Osteoporose; Escoliose, pectus escarvatum, genu valgo e outras alterações. Tromboembolismo, principal causa de morbidade e mortalidade; Atraso no desenvolvimento - 1° sinal da doença; Retardo mental; Problemas psiquiátricos como distúrbios de personalidade, ansiedade, depressão, comportamento obsessivo-compulsivo e episódios psicóticos.

DIAGNÓSTICO: - Suspeita clínica - Exame Físico - Exames Laboratoriais: - Outros exames: Dosagem plasmática de homocisteína livre; Dosagem plasmática de metionina livre; Dosagem de homocisteína plasmática total; Dosagem de homocisteína urinária. Atividade enzimática da Cistationina-β-sintetase; Testes de triagem genética – TRIAGEM NEONATAL

- TABLE C: Biochemical Testing to Establish the Diagnosis of Homocystinuria Analyte Specimen Neonate with Homocystinuria Untreated Older Individual with Homocystinuria Control Homocystine Plasma  1 10-100 µmol/L (0.1-1.3 mg/Dl) >100 µmol/L (>3 mg/dL) <1 µmol/L (<0.03 mg/dL) Total homocysteine (tHcy)  1 50-100 µmol/L >100 µmol/L <15 µmol/L Methionine 200-1500 µmol/L (3-23 mg/dL >50 µmol/L (>0.7 mg/dL 10-40 µmol/L (0.2-0.6 mg/dL) Urine Detectable Undetectable CBS enzyme activity Cultured skin fibroblasts ____ 0 to 1.8 U/mg protein 3.7-60 U/mg protein

MANEJO DA DOENÇA: - Diagnóstico precoce e o tratamento; - Objetivo: - O tratamento incluí: - Monitoramento e vigilância. Correção das anormalidades bioquímicas Dieta especial, com restrição protéica e de metionina; Vitamina B6 oral ( 25-500 mg/dia); Uso de betaína pode ser uma opção; Suplementação de Ácido Fólico e vitamina B12.

ACONSELHAMENTO GENÉTICO: - Doença autossômica recessiva – O que é isso? - Pais saudáveis com filho doente – Como isso ocorreu? Posso ter novos filhos? - Doente com dúvida – Quais as chances de transmissão para um filho meu? - Paciente portador – Heterozigoto? Estou doente? - Trata-se de uma doença curável? - Mulher doente querendo engravidar – Posso, doutor?

BIBLIOGRAFIA: - Harrison 16ªEd., Vol.II, Cap.343 – “Distúrbios hereditários do metabolismo dos aminoácidos”, Pags.: 2450-2452; - GeneReviews – “Homocystinuria Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency” In:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=gene.chapter.homocystinuria#top - REFSUN H., DAVID SMITH A. et al: “Facts and Recommendations about Total Homocysteine Determinations: An Expert Opinion”. Clinical Chemistry 50:1, Pages 2-32, 2004.