UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA LIGA DA MULHER- FACULDADE DE MEDICINA DA UCB José Miguel e Carla Cristhian TRH e Câncer de Mama Brasília, 22 de março de 2011

Indicações Risco x Benefícios TRH Indicações Risco x Benefícios

TRH Indicações: Individualmente, comum acordo com a paciente e atentar para riscos e benefícios de cada caso; Existência de sintomas, indicação clara de TRH; Não deve ser prescrita se existir contra-indicação ou vontade de não usar; Projeto Diretrizes,2008

TRH Tratamento dos sintomas vasomotores: Fogachos Alterações do sono Tratamento de sintomas urogenitais: Ressecamento Vaginal Dispareunia Prurido vulvar Leucorréia Dificuldades de esvaziamento vesical Urgência e aumento da freqüência miccional Noctúria Disúria Incontinência urinária Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/6

TRH Contra-indicações: Câncer de mama ou lesão suspeita ainda sem diagnóstico; Hiperplasia ductal atípica na mama; Doença isquêmica cerebral/cardíaca recente; Doença tromboembólica recente; Projeto Diretrizes,2008

TRH Contra-indicações: Hepatopatia grave ou recente; Hipertensão arterial grave, sem controle; Sangramento vaginal de causa não estabelecida; Câncer de endométrio (contra-indicação relativa); Projeto Diretrizes,2008

TRH Benefícios: Melhorar perfil lipídico, fluxo vascular arterial, pressão arterial e débito cardíaco; Ação antioxidante da placa ateromatosa; DCI Projeto Diretrizes,2008

TRH Benefícios: Diminuição da resistência periférica à insulina; Diminuir a reabsorção e manter a massa óssea, prevenindo possíveis fraturas; Redução na incidência de doença de Alzheimer; Redução na incidência de Câncer Colo-retal; Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/6

TRH Riscos: Aumento de 6 a 8 vezes o risco de câncer de endométrio; Aumento na incidência de câncer de ovário usado por mais de 10 anos; Riscos aumentados de trombose venosa e embolia pulmonar; Projeto Diretrizes,2008

UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA LIGA DA MULHER- FACULDADE DE MEDICINA DA UCB José Miguel e Carla Cristhian TRH e Câncer de Mama Brasília, 22 de março de 2011

Women’s Health Initiative (WHI) "Iniciativa da Saúde na Mulher“ (WHI) Julho, 2002 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Estudo WHI O WHI é um estudo: Ensaio clínico; Randomizado; Multicêntrico (40 centros no EUA); Duplo-cego; Comparativo controlado com placebo; Objetivo primário de avaliar os efeitos da TRH Risco de infarto do miocárdio; Risco de câncer de mama; (de forma prospectiva e aleatória, visando estratégias de controle) Objetivos secundários: acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, câncer colo-retal e fratura de bacia, câncer de endométrio. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Idade entre 50 e 79 anos, sendo a média etária de 63,2 anos; O estudo WHI reuniu: Em várias cidades americanas, mais de 27.000 mulheres pós-menopausadas; Idade entre 50 e 79 anos, sendo a média etária de 63,2 anos; O tempo médio previsto de observação para este conjunto de mulheres era de 8,5 anos; Resultados do trabalho foram publicados: Women’s Health Initiative (WHI) Journal of American Medical Association (JAMA, julho/2002 - vol. 288, nº 3, 321-333). Patrocinado National Institute of Health (NIH). Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Uso prévio de hormônio, % 26.1 25.6 I.M.C, kg/m2 28.5 (5.8) 28.5 (5.9) WHI- Características TRH n = 8,506 Placebo n = 8,102 Idade na seleção, anos 63.2 (7.1) 63.3 (7.1) Uso prévio de hormônio, % 26.1 25.6 I.M.C, kg/m2 28.5 (5.8) 28.5 (5.9) Tabagistas ou ex-tabagistas % 50.4 50.0 Diabetes, % 4.4 Hipertensão, % 35.7 36.4 Uso de estatinas, % 6.9 6.8 Ant. Fam. de Ca de mama, % 16.0 15.3 Antecedentes de IM, % 1.6 1.9 Ant. Pes. Revasc/Angioplastia,% 1.1 1.5 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Materiais e Métodos 27.000 mulheres de várias cidades dos EUA com certas características Grupo 1 Grupo 2 Pacientes Histerectomizadas Pacientes Não- Histerectomizadas Regime isolado contínuo Regime combinado contínuo Placebo Placebo Administração isolada por via oral (VO) de Estrogênios Conjugados Eqüinos (ECE), nas doses de 0,625 mg/dia. Regime combinado contínuo por VO de Estrogênios Conjugados Eqüinos (ECE) e Acetado de Medroxiprogesterona (AMP) nas respectivas doses de 0,625 e 2,5 mg/dia . Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Continua sendo estudado Resultados Grupo 1 Pacientes Histerectomizadas (Este grupo continua sendo estudado com as pacientes se mantendo dentro dos limites de segurança pré-estabelecidos pelo comitê de monitorização e segurança do estudo (DSMB – Data and Safety Monitoring Board). Continua sendo estudado Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Resultados Grupo 2 Pacientes Não- Histerectomizadas Aumento do risco de câncer de mama (8 casos em 10.000 mulheres a cada ano); Aumento Infarto do miocárdio (7 casos em 10.000 mulheres a cada ano); Aumento Acidente vascular cerebral - derrame cerebral - (8 casos em 10.000 mulheres a cada ano); Aumento Tromboembolismo venoso (8 casos em 10.000 a cada ano); Diminuição do risco de fraturas do quadril (5 casos em 10.000 mulheres a cada ano); Diminuição do risco câncer colo-retal (6 casos em 10.000 mulheres a cada ano). Este grupo teve o seu acompanhamento interrompido após 5,2 anos de seguimento médio das pacientes (tempo médio de duração previsto para o estudo – 8,5 anos) pela incidência de câncer invasivo de mama ter ultrapassado os limites de segurança pré-estabelecidos pelo DSMB. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

EUA: 30 NOVOS CASOS/10.000 MULHERES AO ANO X 26% INCIDÊNCIA CA MAMA NO GRUPO TRH 164 = = 1.26 Risco Relativo = INCIDÊNCIA CA MAMA NO GRUPO PLACEBO 122 EUA: 30 NOVOS CASOS/10.000 MULHERES AO ANO X 26% = 38 NOVOS CASOS/10.000 MULHERES AO ANO Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

WHI: Achados O grupo da TRH do estudo foi interrompido prematuramente devido aos riscos para o câncer de mama terem superados minimamente os benefícios após 5.2 anos de acompanhamento; O estudo mostrou um aumento estatisticamente significativo no risco de doença CV, AVC e tromboembolismo (TVP/EP); Após 4 anos de tratamento foi observado um aumento de câncer invasivo de mama Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Conclusões Os riscos para a saúde geral das pacientes excedem os benefícios deste regime terapêutico, especialmente no que concerne ao câncer de mama, após 4 anos de uso; O regime terapêutico empregado neste segmento da pesquisa não deve ser iniciado ou continuado com o objetivo de se obter prevenção de doenças cardiovasculares; Não houve aumento da mortalidade, em geral, ao longo do estudo; Os resultados do estudo se aplicam a população com as características referidas. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Questionamentos O estudo WHI condena definitivamente a TRH ? Uso da TRH para alívio dos sintomas da menopausa não foi estudado; Os achados do estudo referem-se a um único regime terapêutico, com tipos de hormônios, esquema, doses e via de administração únicos, num período referido; O outro braço hormonal do WHI com estrogênios isolados continua em andamento, demonstrando segurança; Não se pode extrapolar dados das condições utilizadas neste estudo para os diversos regimes empregados na TRH; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA.2002;288:321-333.

Análise crítica do estudo . Lucas Viana Machado e FEBRASGO - Sociedade Brasileira de Climatério,2002 Análise crítica do estudo . Uma leitura idêntica, bem menos alarmante: uma incidência de 0,8 em 1.000 mulheres/ano, ou seja, menos de 1 caso entre 1.000 mulheres; O aumento da incidência ocorreu apenas no grupo que tomou o estrogênio associado ao progestogênio; População estudada, que apresentava uma idade média de 63,2 anos e um índice de massa corpórea médio de 28,5; mulheres terem sido submetidas somente ao esquema combinado contínuo, por um longo período e com doses que são consideradas atualmente inadequadas para as pacientes acima de 60 anos de idade; Foi constatado o aumento de câncer invasivo da mama mas não houve um aumento concomitante na incidência do câncer “in situ” ou pré-invasivo;

O tempo médio de duplicação de uma célula cancerosa da mama é de 120 dias; 1 centímetro de diâmetro (1 bilhão de células), identificado pela palpação serão necessárias 30 duplicações, o que leva em média 8 a 10 anos; Todo câncer invasivo obrigatoriamente passa por um período maior ou menor na fase pré-invasiva ou “in situ”; A pesquisa constatou um aumento na incidência de câncer invasivo, mas não foi acompanhado pelo aumento na incidência da lesão pré-invasiva; Ocorreu foi uma aceleração hormônio dependente do crescimento de um câncer preexistente; Lucas Viana Machado e FEBRASGO - Sociedade Brasileira de Climatério,2002

“Os cânceres invasivos diagnosticados no grupo estrogênio + progestogênio eram semelhantes na histologia e no grau”, ou seja, predominantemente carcinoma ductal. Este achado não seria mais um forte argumento para mostrar que tais tumores já se encontravam presentes ao se iniciar o tratamento? Este dado está em desacordo com os trabalhos mais recentes que mostram um aumento do carcinoma lobular com o esquema combinado; Lucas Viana Machado e FEBRASGO - Sociedade Brasileira de Climatério,2002

Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort Agnès Fournier; Franco Berrino; Elio Riboli; Valérie Avenel; Françoise Clavel-Chapelon; Article first published online: 18 NOV 2004

Referências Bibliográficas WRITING GROUP FOR THE WOMEN´S HEALTH INITIATIVE INVESTIGATORS. Risks and benefits of o estrogen plus progestin in health postmenopausal women: principal results from the Women´s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, Chicago, v. 288, p. 321-333, 2002. JAMA, Chicago, v. 288, p. 321-333, 2002. WASSERTHEIL-SMOLLER, S. et al. Effect of Estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women. The Women´s Health Initiative Memory Study. JAMA,Chicago, v. 289, p. 2673-2684, 2003. HAYS, J. et. al. Women’s Health Initiative Investigators. N Engl J Med, Boston, v. 348, p. 1839-1854, 2003. GRADY, D. et. al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet & Gynecol, Baltimore, v. 85, p. 304-313, 1995 STEINBERG, K. K. et. al. A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy on the risk of breast cancer. JAMA, Chicago, v. 265, p. 1985-1989, 1991. COLDITZ, G. A. et. al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med, Boston, v. 332, p. 1589- 1593, 1995. MILLION WOMEN STUDY COLLABORATORS. Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet, London, v. 362, p. 419-427, 2003.