CEFALOSPORINAS Internas: Letícia Vieira e Silva Marcela Gondim Borges Guimarães Universidade Católica de Brasília www.paulomargotto.com.br Brasília, 6 de abril de 2014

INTRODUÇÃO

Introdução Semelhante as penicilinas do ponto de vista químico, mecanismo de ação e toxicidade Mais estáveis com relação à B-lactamase e maior espectro de atividade.

Introdução Pertencem ao grupo dos ATB betalactâmicos Giuseppe Brotzu, 1948, identificou Cephalosporium acremonium como uma substancia que inibe o crescimento bacteriano. Estratos do fungo Cephalosporium acremonium com propriedades bactericidas Bactericidas: inibem síntese da parede celular = lise osmótica Primeira: Cefalotina 1962 Cobria Gram – entéricos e resistia a penicilinase estafilocócica Sofre ação da lactamase Cefalosporinases: produzidas por bacilos gram – Núcleo de cefalosporina tem duas vantagens: é intrinsecamente mais resistente a clivagem por b-lactamase e possui dois sítios R1 E R2/

Introdução Modificações em R1 Espectro de ação Descoberto em 1961  ácido 7-aminocefalosporâmico (7-ACA) Deu origem às cefalosporinas Modificações em R1 Espectro de ação Estabilidade às β-lactamases Afinidade da molécula pelo alvo Modificações em R2 Aumento da meia-vida vida

Mecanismo de ação Ligação com receptor PBP Inibição de tranpeptidação das cadeias de peptidioglicano Inibição da síntese da parede celular

Mecanismo de resistência Produção de b-lactamase Sítios de ligação modificados-PBP Redução da permeabilidade da membrana externa Bomba de efluxo

Absorção Hidrossolúveis: Apresentações orais e parenterais Parenteral : IV, IM Oral: estável em meio ácido, ésteres para facilitar a absorção

PRIMEIRA GERAÇÃO

Primeira Geração Cefalosporinas desta geração posssuem atividade contra cocos aeróbicos gram-positivos como estafilococos e estreptococos Cadeias laterais R1 protegem seu anel b-lactâmico da clivagem por b-lactamases Úteis no tratamento de infecções causadas por muitas cepas de Staphylococcus aureus

Primeira Geração Não se ligam as PBPs de estafilococos resistentes a meticilina e muitos estreptococos altamente resistentes a penicilina Não posssuem atividade contra Listeria monocytogenes e enterococos Tem atividade limitada contra bactérias anaeróbicas e bactérias gram-negativas facultativas, algumas são susceptíveis.

Profilaxia cirúrgica por maior vida PRIMEIRA GERAÇÃO (IV) Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Cefalotina Streptoccus spp, S. aureus (não MRSA), alguns gram – (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) Hipersensibilidade (reação cruzada com penicilinas) e elevação das AMT 50 a 200 mg/kg/dia 4/4 ou 6/6 IV Não pega H. influenzae, Acinetobacter, Enterococcus e anaeróbios. Se com aminoglico pode causar IRA Cefazolina 30 a 100 mg/kg/dia 8/8h IV Profilaxia cirúrgica por maior vida Via parenteral

PRIMEIRA GERAÇÃO (EV) Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Cefalexina Streptoccus spp, S. aureus (não MRSA), alguns gram – (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) Hipersensibilidade (reação cruzada com penicilinas) e elevação das AMT 30 a 50 mg/kg/dia 8/8h EV Uso em infecções menos graves ou complementar o tratamento via EV Cefadroxil 15 a 30 mg/kg/dia 8/8h ou 12/12h

SEGUNDA GERAÇÃO

SEGUNDA GERAÇÃO Resultado de pesquisas que buscavam ATB resistentes a hidrólise da cefalosporinases OBS: MO sempre produzindo outros tipos de beta-lactamases Gram + e Cocos Gram – Hemófilos Enterobactérias Alguns eficazes contra B. fragilis Não são eficazes contra P. aeruginosa

Segunda geração São divididas em dois grupos: as verdadeiras cefalosporinas como cefuroxima, e as cefamicinas, cefotetano e cefoxitina Cefamicinas são derivadas da bacteria Streptomyces lactamdurans. Tem um grupo metoxi no lugar do hidrogenio. São incluídas porque são semelhantes quimica e farmacologicamente.

Segunda geração Cefalosporinas verdadeiras são ativas contra cocos gram-positivos aeróbicos( como os de primeira) e as cefamicinas tem atividade limitada, mas boa para anaeróbios( Bacteroides fragilis ) Os de segunda geração tem atividade aumentada contra bactérias aeróbicas e gram-negativas e são mais potentes contra E.coli, K.pneumoniae e P.mirabilis. São ativos contra Neisseria spp. e Haemophilus infuenzae( para as verdadeiras).

Útil e bastante utilizado em profilaxias cirúrgicas Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Cefuroxima S. Aureus (não MRSA), Streptococcus, H. influenzae, N. meningitidis, M. catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae e Proteus spp. Hipersensibilidade, aumento das AMT, leucopenia e trombocitopenia 50 a 100 mg/kg/dia 8/8h (IV) ou 125 a 500 mg/kg/dia 12/12 h(VO) INATIVA CONTRA ENTEROCOCCUS E P. AERUGINOSA Cefaclor Hipersensibilidade e distúrbios do TGI 20 a 40 mg/kg/dia, 6/6 ou 8/8h VO Cefoxitina Boa para B. fragilis, Menos potente para Gram +, ação igual em Gram - Hipersensibilidade e raros de neutropenia 100 a 400 mg/kg/dia, 4/4 ou 6/6h IV Útil e bastante utilizado em profilaxias cirúrgicas SEGUNDA GERAÇÃO

TERCEIRA GERAÇÃO

TERCEIRA GERAÇÃO Atividade moderada contra bactérias anaeróbicas gram-positivas Inibem a maioria das cepas de S.pneumoniae susceptível a penicilina, exceto Ceftizoxima. Esta inibe bactérias anaeróbicas. São ativas contra o espiroqueta Borrelia burgdorferi.

Terceira Geração Grupo aminotiazol em R1 causa aumento de penetração desses agentes através da membrana externa das bactérias ,aumento da afinidade por PBPs, e aumento de estabilidade em presença de algumas das b-lactamases codificadas por plasmídeos de bactérias aeróbicas e gram-negativas facultativas. Grupo carboxipropil substitui o aminotiazol, aumentando ação contra Pseudomonas. Ceftadizima e Cefoperozona para pseudomonas ,mas limitada para S. aureus.

Profilaxina para meningite meningocócica Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Ceftriaxona Enterobacteriaceae,Streptoccus spp, Neisseria spp, H. influenzae, M. Catarrhalis e T. pallidum, desprezível ação em anaeróbicos e sem para P. aeruginosa Hipersensibilidade, elevação das AMT, “lama biliar”, riscos de kernicterus em RN (perferir a cefotaxima) 50 a 100 mg/kg/dia 12/12 ou 24/24 IM ou IV Inativa contra Enterococcus spp, MRSA, P. aerugionosa e Acinetobacter. Profilaxina para meningite meningocócica Cefotaxima Enterobacteriaceae,Streptoccus spp, Neisseria spp, H. influenzae, M. Catarrhalis e T. pallidum, desprezível ação para anaeróbicos e sem para P. aeruginosa Hipersensibilidade 40 a 100 mg/kg/dia 4/4 ou 6/6h IV Escolha em RN para meningite TERCEIRA GERAÇÃO Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Cefalotina Streptoccus spp, S. aureus (não MRSA), alguns gram – (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) Hipersensibilidade (reação cruzada com penicilinas) e elevação das AMT 50 a 200 mg/kg/dia 4/4 ou 6/6 IV Não pega H. influenzae, Acinetobacter, Enterococcus e anaeróbios. Se com aminoglico pode causar IRA Cefazolina 30 a 100 mg/kg/dia 8/8h IV Profilaxia cirúrgica por maior vida

Fármaco de escolha para o tratamento de infecções por P. aerugionosa Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Cefodizima Enterobacteriaceae,Streptoccus spp, Neisseria spp, H. influenzae, M. Catarrhalis e T. pallidum, desprezível ação para anaeróbicos e sem para P. aeruginosa Hipersensibilidade, 1 a 2g 24/24h IM ou IV Estimula fagocitose e crescimento linfocitário. Não usar em infecções do SNC. Inativa contra Enterococcus spp, MRSA, Ceftazidima P. aeruginosa, Enterobacteriaceae e algumas espécies de Acinetobacter spp Hipersensibilidade, aumento das AMT, leucopenia e trombocitopenia 60 a 100 mg/kg/dia 8/8h IV Fármaco de escolha para o tratamento de infecções por P. aerugionosa TERCEIRA GERAÇÃO

QUARTA GERAÇÃO

QUARTA GERAÇÃO São agentes antimicrobianos poderosos Cefeptime possui cadeias laterais que permitem penetração mais rápida através da membrana externa, incluindo P.aeruginosa Cefeptime também se liga com alta afinidade a PBPs Resistente a hidrolise por b-lactamase gram-negativas

QUARTA GERAÇÃO Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Cefpiroma Enterobacteriaceae,Streptoccus spp, P. aeruginosa, S.aureus (não MRSA) Hipersensibilidade, aumento das AMT, 1 a 2g 12/12h IV Se por pseudomona ou S. aureus 2g 8/8h Enterococcus spp, MRSA, B. fragilis e Acinetobacter são resistentes Cefepima Hipersensibilidade, aumento das AMT 1g 12/12h IV QUARTA GERAÇÃO

Quinta Geração Agentes microbianos poderosos Ceftobiprole medocaril possui ação contra microrganismos gram + e gram – Bactericida Inibe as transpeptidases, inclusive a enzima responsável pela resistência de bactérias aos antibióticos b-lactâmicos. Ceftobiprole-IV-MRSA Ceftaroline-IV- VRSA

USOS CLINICOS Primeira geração: ITU, pequena lesões estafilocócicas, celulites ou abcessos de tecido mole Segunda geração: infecções do trato respiratório inferior, otite, sinusite,amigdalites, tecidos moles e IU. Terceira geração: infecções graves, sepse, meningites por meningococos, pneumococos e H.influenzae, doenças por gonococos, pneumonias graves associar azitromicina. Quarta geração: infecções por gram-negativas resistentes ao de terceira, pneumococos resistentes a penicilina.

Efeitos adversos Alergia: mancha macula-papular Gastrointestinal: Diarreia e enterocolite Alterações na coagulação: hipoprotrombinemia

OBRIGADA

Referências Tavares, Walter. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico/Walter Tavares.- 2. ed. rev. e atual. – São Paulo: Editora Atheneu, 2009. Batista, Rodrigo Siqueira. Manual de Infectologia. 1. ed.- Rio de Janeira: Editora Revinter, 2003.