Lesão pulmonar induzida por ventilação Ventilator-associated lung injury (VALI)

Resumo Ventilação mecânica indispensável ao suporte de vida de pacientes com falha respiratória Efeitos adversos

Efeitos Adversos Aumento risco pneumonia Diminuição performance cardíaca Dificuldades associadas sedação e paralisia Aplicação de pressão VALI (ventilator-associated lung injury )

ARDS (Acute Respiratory Distress Sindrome) VALI preoucupante em pacientes com a forma mais severa de lesão pulmonar ARDS (Acute Respiratory Distress Sindrome) Nos doentes com ARDS: mortalidade VALI

ARDS Lesão/Doença Capilares alveolares libertam excesso líquido para alvéolos Alteração propriedades físicas pulmão Dificuldades nas trocas

Ventilação Mecânica Fase inspiratória Mudança de fase inspiratória para expiratória Fase expiratória Mudança de fase expiratória para inspiratória pressão positiva para insuflar pulmões Pode conter pausa inspiratória esvaziamento pulmões forma passiva mantem-se ligeira pressão positiva no final (PEEP)

Estratégia de Pesquisa e Critério Selecção Artigos língua inglesa publicados na pubmed nos últimos 20 anos A revisão dos resultados da pesquisa e dos artigos foi feita de forma não sistemática Foi dada prioridade a artigos publicados em jornais com factores de maior impacto

Ventilação Protectiva em pacientes com ARDS Exame internacional mostrou que pacientes com ARDS eram ventilados com volume corrente de pelo menos 10 mL/Kg ( em descanso, normal = 7 mL/Kg ) Previne atelectasia mas aumenta PaCO2 Não são bem conhecidos efeitos hipercapnia 1990 estudo não randomizado mostrou baixa percentagem de mortes em pacientes com ARDS devido a hipercapnia Devido a falta de dados em 1993 conferência consensual recomendou 5-7 mL/Kg

Ventilação Protectiva em pacientes com ARDS Efectuaram-se estudos nos quais se comparam estrágias ventilatórias protectivas e convencionais Convencionais - valores acima dos limites Tirando “ARDS Network” nenhum estudo foi eficaz em demonstrar diferenças nas taxas de mortalidade das duas estratégias

“ARDS Network” Fornece dados mais convincentes dos benefícios da utilização volume corrente baixo Foram utilizados 861 pacientes Estudo com valores mais baixos de volume corrente (6.2 ml/Kg) Estudo com maior diferença entre grupo protectivo e e grupo convencional

Ventilação Protectiva vs Convencional Stewart (n=120) Brower (n=52) Brochard (n=116) ARDS network (n=861) Variáveis Protect Conv Volume Corrente alvo (mL/Kg) <8 10 a 15 5 a 8 10 a 12 6 a 10 6 12 Volume Corrente médio utilizado (mL/Kg) 7.2 10.8 7.3 10.2 7.1 10.3 6.2 11.8 Pressão alvo (cm H2O) <30 50 45 a 55 <25 <60 <50 Pressão média utilizada (cm H2O) 20 28.6 24.9 30.6 24.5 30.5 26 37 PEEP ( cm H2O) 9.6 8.0 8.5 8.1 9.1 Mortalidade 47 46 46.6 37.9 31 39.8

Mecanismos VALI Apesar de estratégias protectivas os pulmões lesados continuam a ser danificados pela ventilação mecânica Volutrauma – distenção excessiva Atelectotrauma – repetida abertura e colapso dos alvéolos Biotrauma – Inflamação pulmonar e sistémica causada pela libertação de mediadores de infecção face ao dano causado pela ventilação mecânica Efeitos tóxicos do oxigénio – Oxigénio em elevadas concentrações ( pouco conhecido o efeito ) Barotrauma – elevadas pressões

Biotrauma Em pacientes com ARDS a gravidade do dano pulmonar deve-se em grande parte a factores não-pulmonares como hipotensão sistémica e disfunção de orgãos que não os pulmões Porque VALI aumenta mortalidade em pacientes com ARDS? Ranieri e seus colaboradores foram investigar

Estudo Ranieri 44 pacientes com ARDS distribuídos entre estratégia protectiva e estratégia de controlo Analisou-se o efeito das estratégias nas concentrações de citoquinas ( proteínas usadas pelo sistema imunitário como forma de comunicação  +citoquinas = infecção ) Grupo protectivo com concentrações significantemente mais baixas de citoquinas “ARDS Network” demonstrou que grupo controlo possuía menos interleucina 6 (citoquina produzida por leucócitos)

Conclusão Ranieiri Produção pulmonar de mediadores inflamatórios tende a aumentar o dano pulmonar Passagem destes agentes para circulação sistémica pode contribuir para a falência de diversos orgãos Não são bem claros quais os factores responsáveis nem como actuam

Pneumonia associada à ventilação Ventilação mecânica Pneumonia associada à ventilação Pulmão Coração Pneumothorax Pneumomediastinum VALI Biotrauma - Perfusão dos orgãos CO (output cardiaco) DO2 (oxigen delivery) Sepsis Falência dos Orgãos

Pulmão danificado e sua predisposição para a VALI Surfactante de pacientes com ARDS menos eficaz na redução da tensão superficial e no aumento da histerésis + Atelectasia + Edema - Defesa local Contribui para VALI e agravamento ARDS

+ Atelectasia  - volume corrente Volume corrente calculado segundo o peso Danos  VALI Células pulmão alteram morfologia e fisiologia Resposta a novos danos fibrose  pulmão mais rígido  VALI

Patologia celular do VALI As forças mecânicas aplicadas durante a ventilação podem danificar o pulmão em duas maneiras: Através do rompimento físico de tecidos e células Através da activação de respostas citotóxicas ou proinflamatórias.

Ruptura Física: Falência por Pressão (stress failure) A membrana extremamente fina dos capilares alveolares ( 0.2-0.4 µm) expõe os capilares a uma pressão nas paredes bastante elevada, determinada pela razão entre a tensão nas paredes e a sua espessura. Em coelhos, a falência por pressão ocorre a pressões transmurais dos capilares de pelo menos 40 mm Hg. A barreira sangue-gás é mais susceptível à falência por pressão quando utilizados volumes pulmonares altos, provavelmente devido ao aumento das forças que actuam nos capilares pulmonares. Utilizando uma pressão máxima de 30 cm H20 em pulmões de coelhos isolados, a utilização de pressões pulmonares elevadas levou ao aparecimento de edemas e hemorragias com maior gravidade.

Activação mecânica das vias metabólicas celulares Forças físicas como o estiramento desempenham um importante papel nos processos fisiológicos no pulmão. A mecanotransducção é um processo central neste mecanismo. Existe actualmente boas provas de que as vias de comunicação activadas pela ventilação lesiva desempenham um papel importante no VALI

Activação mecânica das vias metabólicas celulares Resultados de vários estudos com pulmões isolados e animais com pulmões danificados mostraram que a ventilação lesiva está associada à libertação de mediadores pró-inflamatórios, incluindo tromboxane B2, factor activante de plaquetas e várias citoquinas. Esta resposta inflamatória humoral precede a lesão histológica e parece ser mediado maioritariamente pelas vias do estiramento, ao invés de ser uma reacção inflamatória não específica à lesão. A VALI pode ser atenuada nos coelhos pela administração de anticorpos para o factor de necrose tumoral-α, ou pela administração de um antagonistas do receptor da interleucina-1.

Activação mecânica das vias metabólicas celulares Em animais com VALI, os leucócitos são recrutados para os pulmões e posteriormente activados. A diminuição de surfactante leva ao aumento dos granulócitos e o recrutamento é mais marcante nos estudos de longa duração. O estiramento cíclico de células endoteliais in vitro aumenta a adesão dos monócitos, fornecendo um mecanismo pelo qual o estiramento do pulmão pode causar inflamação local. Aparte dos efeitos pro-inflamatórios da ventilação lesiva, aumentar a pressão intra-alveolar aumenta o tempo de passagem dos leucócitos pela circulação pulmonar, e assim aumenta a probabilidade de interacção com o endotélio.

Activação mecânica das vias metabólicas celulares No entanto, nem todas as descobertas suportaram o modelo de libertação de mediadores pro-inflamatórios induzidos pela ventilação mecânica: O papel do factor de necrose tumoral-α que foi suportada pelo modelo do rato ex-vivo de Tremblay et al. foi contestado por estudos em que os pulmões dos ratos foram sujeitos a VALI. O papel dos mediadores inflamatórios na iniciação e propagação do VALI continua desconhecido.

Efeito do Estiramento das células pulmonares As células pulmonares residentes e as suas membranas basais formam o esqueleto do parenquima pulmonar, que permite estas células sentir o estiramento através da sua ligação às células vizinhas. O epitélio alveolar e as células endoteliais pulmonares produzem um arsenal de mediadores inflamatórios com efeitos directos, entre os quais as quemoquinas que recrutam leucócitos. Ambos os tipos de células provavelmente modulam o VALI.

Efeito do Estiramento das células pulmonares Dado que os efeitos da sobre-distensão são claramente negativos, o efeito do estiramento patológico provavelmente não encoraja a proliferação das células tipo-2 nem a produção de surfactante. Sabe-se também que o estiramento mecânico da monocamada de células A549 aumenta a secreção de agentes pro-inflamatórios em pacientes com ARDS, entre eles a interleucina 8. Num estudo com células pulmonares fetais de ratos verificou-se a libertação de MIP2, o que leva à produção de factor de necrose tumoral-α pelas células tipo-2, o qual pode causar uma resposta exagerada à sobredistensão.

Mecanotransducção Os meios pelos quais os estímulos mecânicos são convertidos em sinais químicos que afectam a função celular não são bem conhecidos. A falência por pressão das células da membrana pode ocorrer a níveis baixos de estiramento, levando a um efeito pro-inflamatório sem a utilização de uma via de mecanotransdução caso: Sejam libertados mediadores pré-formados   Exista uma resposta inflamatória ao citoplasma libertado

Canais iónicos activados por estiramento Forças mecânicas podem afectar a permeabilidade da membrana das células a vários iões, reflectindo a actividade dos canais iónicos sensíveis ao estiramento.

Vias extracelulares entre a matriz, integrina e o citoesqueleto A integrina actua como mecano-transdutor:  Quando se dá a sua agregação a locais de adesão focal. Quando liga fisicamente a matriz extracelular ao citoesqueleto Através das suas vias de transdução de sinal

Vias extracelulares entre a matriz, integrina e o citoesqueleto As integrinas são moléculas de adesão presentes na membrana celular. Resultados de estudos mais recentes mostram que para a transdução mecânica ocorrer, a integrina tem que estar na presença de ligantes específicos. A tensão mecânica leva a activação de ligantes específicos da integrina.

Junções Intercelulares A adesão intercelular no epitélio alveolar é feita por:  Junções comunicantes (“gap junctions”) Junções aderentes Desmossomas A expressão da proteína conexina (constituinte das junções comunicantes nas células de tipo-2 de rato), é modulada pela matriz proteica fibronectina, que é abundante no espaço aéreo após lesão alveolar. Esta expressão é outro mecanismo pelo qual o epitélio alveolar saudável e lesado podem responder de maneiras diferentes à sobredistenção.

Regulação durante e após a transcrição  A força mecânica pode afectar a expressão genética a vários níveis :  Pela alteração de genes imediatos que codificam proteínas relacionadas com factores de transcrição e transducção de sinal Conduz ao desdobramento das moléculas de restrição de DNA Modula o  tamanho do poro nuclear  

Perspectivas para a Farmacoterapia Objectivo: Utilizar o conhecimento dos mecanismos do VALI, bem como a elaboração de tratamentos efectivos para bloquear a mecanotransducção para ajudar na diminuição do número de mortes de pacientes com ARDS sujeitos a ventilação. Após uma lesão a matriz extracelular muda, o que pode induzir a expressão de algumas proteínas de adesão, que por sua vez podem vir a bloquear anticorpos. Assim, temos como alvo ideal para a intervenção os receptores da superfície da célula que são induzidos durante a lesão pulmonar, e que são iniciadores nas vias da mecanotransdução

Perspectivas para a Farmacoterapia Interferências nas vias de comunicação da mecanotransdução. Por exemplo através dos agentes que atenuam a lesão pulmonar (podem afectar o processo da VALI indirectamente) Diminuição do VALI Através da regulação da expressão de mediadores do VALI, como o factor de necrose tumoral-α. Através da diminuição da amplitude da resposta inflamatória à sobre-distensão

Conclusões e Perspectivas Futuras A produção de mediadores inflamatórios como resultado da estimulação mecânica das células pulmonares podem contribuir para o VALI, podendo entrar em larga escala na circulação sistémica e levar à falência múltipla de órgãos e consequentemente a morte. Causas para o aparecimento do VALI nos pulmões danificados: O baixo volume alveolar acessível A tendência para o recrutamento e desrecrutamento A necessidade de concentrações elevadas de oxigénio na inspiração

Conclusões e Perspectivas Futuras A ventilação protectiva é o único tratamento ou medida de suporte que afecta os resultados em pacientes com ARDS. Com algumas excepções, por exemplo pacientes que apresentem outras doenças que iriam ser agravadas com hipercapnia, diminuir o volume corrente da ventilação devia ser usado frequentemente para pacientes com lesões pulmonares. . Assim, existe um novo standard de ventilações pulmonares protectivas contra o qual devem ser testadas novas modalidades de suporte, como por exemplo: Ventilação a alta-frequência, Ventilação líquida parcial Oxigenação extracorporal da membrana

Conclusões e Perspectivas Futuras Estudos clínicos desenhados para aumentar as trocas gasosas em pulmões danificados que falharam no aumento da sobrevivência, podem conferir benefícios se usados em conjugação com a ventilação a volume corrente baixo. Entre elas: Inalação de óxido nítrico prone positioning (posicionar o paciente de face para baixo) Renovamento do surfactante O resultado desde grande avanço é que agora podemos fixar um volume corrente e limitar a pressão das vias aéreas em pacientes com ARDS, sabendo que isto irá dar-lhes as melhores hipóteses de sobrevivência

Conclusões e Perspectivas Futuras Os mecanismos que sentem e convertem a tensão mecânica excessiva em mediadores citotóxicos e pro-inflamatórios está a começar a ser compreendidos. A identificação dos principais intervenientes a nível celular e molecular pode levar à identificação de alvos de tratamento, que irão permitir a prevenção do VALI e melhorar os resultados dos pacientes com ARDS.