Curso de graduação em Enfermagem Professor: Sergio N. Kuriyama Farmacologia Parte II Curso de graduação em Enfermagem UNIPLI Professor: Sergio N. Kuriyama

Distribuição Para que possam agir, os fármacos precisam atingir uma concentração adequada nos tecidos-alvo. As moléculas do fármaco movem-se no organismo de acordo com o: - fluxo de massa (i.e. corrente sanguínea) - difusão (através dos tecidos) A característica química não interfere no fluxo de massa, mas é relevante no processo de difusão.

O líquido extracelular compreende o plasma (4,5%), líquido intersticial (16%) e linfa (1,2%). O líquido intracelular é a soma do conteúdo de líquido de todas as células do corpo. O líquido transcelular (2,5%) inclui os líquidos cefalorraquidiano, intra-ocular, peritoneal, pleural e sinuvial e as secreções digestivas.

Principais compartimentos líquidos do organismo Moléculas ligadas Moléculas livres

A distribuição entre os diversos compartimentos depende: - Permeabilidade através das barreiras teciduais - Ligação dentro dos compartimentos - Partição pelo pH - Partição óleo:água A biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica.

Distribuição das drogas

Compartimentos celulares de distribuição das drogas

Reservatório de drogas Relação: Plasma X local de ação X reservatório Compartimentos orgânicos nos quais um fármaco se acumula. Relação: Plasma X local de ação X reservatório 1) Proteínas plasmáticas – depende de: [ ] da droga, afinidade, número de receptores 2) Reservatórios celulares: músculo, fígado, gordura, osso, etc.. 3) Reservatórios transcelulares: gastrintestinal, LCR, humor aquoso e líquidos articulares.

Proteínas plasmáticas como reservatório de drogas

Importância das proteínas plasmáticas na intensidade e duração do efeito

Volume real e aparente de distribuição Volume real de distribuição – capacidade da droga de se distribuir pela água presente em todo o organismo Capacidade da substância de atravessar os epitélios de absorção, o endotélio capilar e as membranas celulares – distribuição nos 40 litros de água do organismo. Homem 70 kg – plasma sanguíneo (3 litros) + líquido intersticial extravascular (12 litros) + liquido intracelular de todas as células (28 litros) = 40 litros (total de água do organismo).

Volume aparente de distribuição (Vd)– volume no qual a droga teria que se dissolver, para atingir a mesma concentração em que ela se encontra no plasma sanguíneo. Relação entre a quantidade de droga no corpo e a quantidade existente no plasma. Quanto maior o Vd, maior a concentração da droga nos tecidos extravasculares. Uso farmacocinético. Constante de proporcionalidade e não possui representação anatômica, podendo variar de 1 litro até 40 litros por kg de peso.

Droga x: Vd = 3 L/70kg. Qual o compartimento que a droga se encontra? Vd = quantidade de droga no corpo C(plasma) Droga Vd (L/70kg) Ácido salicílico 12 Fluoxetina 2500 Droga x: Vd = 3 L/70kg. Qual o compartimento que a droga se encontra?

Relação entre o Vd calculado e os Compartimentos Teciduais Envolvidos Vd Calculado (L) Fármacos Compartimento Teciduais de Distribuição do Fármaco 5 Heparina, clofibrato, varfarina, furosemida Água plasmática, compartimento vascular 10-20 AAS, tolbutamina, gentamicina, estreptomicina, ampicilina Líquido extracelular (plasma e líquido intersticial) 22-42 Metildopa, amoxicilina, nitroglicerina, prednisolona Água corporal total (líquidos extra e intracelular) > 70 Acetominofeno, propranolol, imipramina, desipramina, nortriptilina, morfina, haloperidol Acúmulo e ligação nos tecidos

Depuração A depuração é um meio não-invasivo de medir a eliminação de uma droga pelos rins. A depuração de um soluto descreve quantos mililitros de plasma que passam pelos rins foram totalmente limpos daquele soluto em um dado período de tempo. Depuração = taxa de excreção na urina (mg/min) / concentração plasmática (mg/mL plasma)

Parâmetros Farmacocinéticos Droga Vd (L/70kg) Depuração (L/h/70kg) Meia-vida (h) Ácido salicílico 12 0,84 13 Fluoxetina 2500 40,2 53

Biodisponibilidade das Drogas Biodisponibilidade – quantidade de droga que atinge a circulação geral, em forma inalterada, após sua administração. Quantidade de droga disponível para ser utilizada pelo organismo. Fatores que influenciam a biodisponibilidade das drogas: Dose, forma farmacêutica e vias de administração.

Via Biodisponibilidade (%) Característica Endovenosa 100 Início rápido Intramuscular ≤100 Volumes maiores possível; pode ser dolorosa Subcutânea Volumes menores que a IM; pode ser dolorosa Oral <100 Mais conveniente; efeito de primeira passagem significativo Retal Efeito de primeira passagem menor que a oral Inalação Freqüentemente início muito rápido Transdérmica Geralmente a absorção muito lenta; longa duração de ação.

Meia-Vida das Drogas (t ½) Meia-vida – tempo que determinada concentração da droga leva para reduzir-se à sua metade Droga T1/2 Penicilina 30-50 min Vitamina A 8 h Insulina 30 min Chumbo 70 dias Paracetamol 95-175 min Cafeína 3 1/2-6 h Xilocaína 75 min Ácido salicílico 4-41/2 h Vitamina D 40 dias

após 4 a 6 meias-vidas, a droga atinge praticamente sua concentração plasmática máxima constante média (Css); quanto mais curta a meia-vida, mais rapidamente se alcança a Css; quanto mais curta a meia-vida, maior a flutuação plasmática entre as doses; quando a meia-vida é prolongada acima do valor normal (e.g. insuficiência renal), maior o tempo para se alcançar a Css. Altas concentrações sanguíneas – toxicidade; - A Css pode ser calculada segundo a equação:

Concentração plasmática máxima constante média (Css) Css = F.D Ke.Vd.t Onde: F = biodisponibilidade da droga D = dose da droga Kel = constante de eliminação Vd = volume aparente de distribuição t = intervalo entre as doses

Doses administradas (repetidas) após a eliminação da anterior, resultará nas seguintes curvas:

Concentração máxima média constante (Css)

Efeito do erro temporal da administração de drogas

Efeitos cumulativos e interferência do regime posológico

Alterações na cinética de eliminação e concentração plasmática

Vd = quantidade de droga no corpo 300 mg/kg de um fármaco foi administrado a uma pessoa de 70kg. Sabendo-se que a biodisponibilidade da droga é de 50% e o volume aparente de distribuição é de 10 litros, calcule a concentração plasmática. OBS: para o cálculo correto, a dose e o volume aparente de distribuição devem estar na mesma unidade, ou seja, expressa por kg ou por massa corpórea (neste caso 70 kg). Lembrar que: Vd = quantidade de droga no corpo C(plasma)

Um novo fármaco está em teste e foi administrado 500mg deste medicamento em uma pessoa pesando 80 kg. Sabe-se que a biodisponibilidade da droga é de 75%, o volume aparente de distribuição é de 0,2 L/kg e a constante de eliminação de 0,6. Calcule a concentração plasmática média constante (Css) após 12 horas. Css = F.D Ke.Vd.t Lembrar que:

Taxa posológica = Depuração X CA Taxa posológica = Depuração X CA Dose de manutenção Regime posológico para manter a concentração da droga em equilíbrio estável. Portanto, na prática deve-se repor a quantidade de droga que foi eliminada. Taxa posológica = Depuração X CA Onde: CA é a concentração no local de ação. Quando a biodisponibilidade (F) é inferior a 100, então a taxa posológica deve ser calculada da seguinte maneira: Taxa posológica = Depuração X CA Foral

Taxa posológica = Depuração X CA Estudo de caso Tratar um paciente com teofilina para o alívio da asma brônquica aguda. Droga Foral Depuração (L/h/70kg) [ ] efetiva Teofilina 96% 2,88 10mg/mL Taxa posológica = Depuração X CA Considerando o tratamento inicial por via endovenosa, calcule a taxa de perfusão apropriada.

Dose de manutenção= Depuração X CA X intervalo de doses Após o ataque inicial da asma ter sido controlado, o médico recomenda o uso da teofilina por via oral, administrada no intervalo de 12h. De acordo com a fórmula abaixo, calcule a dose de manutenção. Dose de manutenção= Depuração X CA X intervalo de doses Foral