Glicogenose Tipo 1 Bioquímica II Seminário orientado 7 Universidade de Coimbra Faculdade de Medicina 2010 Ana Raquel Oliveira Ana Raquel Viana Ana Rita Cunha Ana Rita Gonçalves Ana Rita Varudo Ana Rita Pereira Ana Rita Abrantes Ana Rita Cavaca

Objectivos 1. Rever sumariamente o metabolismo do glicogénio e a sua regulação. 2. Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos. 3. Analisar a disfunção hepática no diagnóstico diferencial de alguns erros hereditários do metabolismo.

Quando tudo está bem... Alanina Oxaloacetato Ácidos Gordos Glucose Glucose-6-P Piruvato Glicogénio Ribose-5-P Acetil-Coa Lactato TCA Corpos Cetónicos Esteróis

Síntese de Glicogénio

Glicogenólise

Glucose Glucose-6-P Piruvato Glicogénio Ribose-5-P Acetil-Coa Lactato TCA Corpos Cetónicos Esteróis

Neoglucogénese

...mas nem sempre é assim Glucose Glucose-6-P Piruvato Glicogénio Ribose-5-P Acetil-Coa Lactato TCA Corpos Cetónicos Esteróis Défice em G-6- Pase

Glucose Glucose-6-P Piruvato Glicogénio Ribose-5-P Acetil- Coa Lactato TC A Corpos Cetónicos Esteróis

Neoglucogénese

Glicogenoses - O que são? Doenças relacionadas com o armazenamento de glicogénio (GSD- glycogen storage disease)

Glicogenose Tipo 1 Doença autossómica recessiva Deficiência no complexo glicose-6-fosfatase (G-6-Pase) Incidência- 1: nascimentos

Sintomas e sinais Hepatomegália Neutropenia Insuficiências renal Alterações do crescimento Convulsões Osteoporose Adenomas hepáticos Hipotonia Obesidade troncular e extremidades finas

Alterações Bioquímicas Hipoglicémia ( [glucose]) Hipertrigliciridémia ( [triglicerídios]) Hiperuricémia ( [ácido úrico]) Hiperlactacidémia ( [ácido láctico]) Acidose metabólica Disfunção plaquetária

Diagnóstico Análise de mutações (usando PCR-RFLP) e alterações bioquímicas e clínicas.

Tratamento Não existe cura para a glicogenose tipo I. Dieta: alimentos com baixo índice glicémico (ex: amido de milho cru) permitem manter os níveis de glucose normalizados; Infusões nasogástricas de glucose. Transplante hepático

Descrição do Caso Clínico

Criança do sexo masculino Idade 6 meses Filho de pais jovens, não consanguíneos História familiar Epilepsia (mãe, avós e primos) Diabetes mellitus tipo 2 (avó paterna)

Antecedentes Pessoais Primeira gestação, primeiro parto (41 semanas), cesariana; Índice apgar 8/10; Peso normal (percentil 75); Estatura percentil 50; Perímetro craneano percentil 95; Icterícia fisiológica.

Ao 2º dia de vida: Apresentou hipoglicémia, de fácil correcção. Ao 22º dia de vida: Ocorreu onfalite (infecção umbigo); 2x Hipoglicémia; ECO Abdominal normal; peso percentil 75-90; estatura percentil 25-50; perímetro craneano percentil 95; Desenvolvimento Psicomotor normal.

Aos 3 meses: Episódios recorrentes de movimentos rítmicos dos membros; Olhar parado Hipotonia generalizada, sem perda de conhecimento e de curta duração. Frequentou diversas consultas, tendo ocorrido episódios no período pré-prandial, de resolução com refeições. Por iniciativa materna, as refeições começaram a ser dadas cada 3 a 4h (incluindo à noite).

Aos 5 meses: Ocorreu agravamento e distensão abdominal importante; ECO Abdominal revelou hepatomegália volumosa homogénea e hiperreflexia. Aos 6 meses: Surgiu convulsão tónico-clónica generalizada (TCG) apirética, 10, com ida ao SU.

Hipoglicémia Hepatomegália Internamento aos 6 meses de idade

Exame Objectivo Choro Irritado Ausência de Défices Motores Abdómen Distendido Hepatomegália Volumosa

Exames Complementares GLICOGENOSE TIPO I Glicémia 13 mg/dl (<N, ) Lactato 7,6 mM (N <2,1) pH 7,35 (N 7,4) pCO2 32 mmHg (N, 35-45) HCO3 - 17,7 mmol/L (N 24-27) TG 1684 mg/dl (N ); ALT 88 (N 5-40) AST 143 (N 5-60) GGT 44,1 (N, 5-80) LDH 615 UI/L (N ) Colesterol total 252 mg/dl ( ) Ácido Úrico 7,9 mg/dl (N 3,6-8,3)

Diagnóstico diferencial Galactosémia? Não há reacção adversa ao leite nem alterações neurológias Intolerância à frutose? Mas há boa reacção a alimentação variada, sem vómitos e não há disfunção renal (detecção de frutose na urina) Glicogenose Tipo I?

Questões

1- Qual o défice enzimático mais provável neste caso?

Glicose-6-Fosfatase Localizada no RE É um complexo enzimático constituído por: Unidade catalítica c/ o centro activo 3 transportadores Existem diferentes tipos de Glicogenose Tipo I Tipo Ia - deficiência na unidade catalítica Tipo Ib - deficiência na translocase 1 Tipo Ic - deficiência na translocase 2 Mutação no gene do G6PT (trocador) Tipo Id - deficiência na translocase 3 No entanto, os dados clínicos e laboratoriais do caso clínico apresentado apontam para: Glicogenose Tipo Ia Défice em G6PT Glicose-6-fosfatoFosfato Glicose-6-fosfato + H O Glicose + Pi Glicose Lúmen RE Citoplasma T T T G6Pase G6PT

Neoglucogénese

2- Como se explica a hipoglicémia no jejum de curta duração?

Jejum (período pré-prandial [glucose] no sangueLibertação de glucagina NEOGLICOGÉNESE e GLICOGENÓLISEno fígadomas…glicose-6-fosfato ­­­­­---» glucose + Pi 2. Como se explica a hipoglicémia no jejum de curta duração? Caso clínico: Glicémia 13 mg/dl (<N, )

Hipoglicémia Doentes com GSD I apresentam hipoglicémia crónica. A propensão para hipoglicémia tende a diminuir com a idade. Actividade residual da enzima em alguns indivíduos Presença da enzima amilo- 1,6-glicosidase (liberta 80% da glucose produzida no fígado) α -glicosidase ácida (liberta glicogénio degradado nos lisossomas na forma de glucose) Transporte de lactato e glucose através da BHE Utilização de lactato e glucose pelo cérebro Atenua os sintomas causados pela hipoglicémia Causa de sintomas comoconvulsõesTCGirritação Choro irritado

3- Uma das medidas terapêuticas neste caso foi a administração de leite contendo lactose e maltodextrina, sem glucose. Porquê?

São polímeros de metabolização lenta, o que permite suprimir as necessidades energéticas. Precursor da via glicolítica Lactose Lactose

Galactose-1-fosfafato D- Galactose Galactocinase Galactose-1-fosfato uridil transferase fosfoglicomutase Glicose-1-fosfato Glicose-6-fosfato UDP Glicose UDP Galactose Epimerase ATP ADP

Polímeros de dextrose/glucose; Carbohidrato complexo de absorção gradual proveniente do amido de milho. Metabolizados de forma lenta e constante ajuda a sustentar os níveis de energia Fornece energia durante a actividade física de longa duração, retardando a fadiga, através da libertação gradual de glucose para o sangue.Maltodextrina

4- Porque se observou hiperlactacidémia?

glicose-6-fosfato + H2O = glicose + Pi Deficiência G – 6 - Pase Piruvato Glicólise Lactato Piruvato Ácido Láctico Caso clínico: [lactato]=7,6 mM (N <2,1) [LDH]= 615 UI/L (N )

5- Porque se observou hipertrigliciridémia?

Caso clínco: TG mg/dl (N ) glicose-6-fosfato + H2O = glicose + Pi Deficiência G – 6 - Pase (diminui degradação de glicogénio) Hipoglicémia Produtos glicolíticos NADP NADH CoA Fosfato Glicerol – 3 - fosfato Triglicerídeos ColesterolÁcidos Gordos Síntese Piruvato Glucose Glucose-6-P Piruvato Glicogénio Ribose-5-P Acetil-Coa Lactato TCA Corpos Cetónicos Esteróis

6- A Concentração de bicarbonato encontra-se abaixo do normal. Porquê?

[ HCO 3 - ] ABAIXO DO NORMAL : [HCO 3 - ] ABAIXO DO NORMAL : H 2 O + CO 2 H 2 CO 3 HCO H + Acumulação de ácido láctico Inibição da Neoglicogénese e glicogenólise Diminuição do pH Aumento da concentração de iões H + A equação ocorre no sentido inverso, para que haja diminuição da [H + ] Diminuição dos iões HCO 3 - Caso clínico: [HCO 3 - ]=17,7mmol/L (N 24-27)

Bibliografia Salway, J. Compêndio de Bioquímica Médica, 2006 Stryer, L; Tymoczko, John; Berg, Jeremy. Bioquímica, 2008 Textos de aulas teóricas, Bioquímica &script=sci_arttext