AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA – ANVISA PANORAMA REGULATÓRIO NO BRASIL PARA ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA / BIODISPONIBILIDADADE RELATIVA E EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA – ANVISA

O INÍCIO... Política Pública de Governo (MS) LEI nº 9.787, de 10 de Fevereiro de 1999 Dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento GENÉRICO, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências.

RESOLUÇÃO - RE Nº 74, DE 2 DE FEVEREIRO DE 2000. art RESOLUÇÃO - RE Nº 74, DE 2 DE FEVEREIRO DE 2000...... art. 1º Conceder os registros de medicamentos genéricos Os primeiros genéricos registrados... FÁRMACO CLASSE TERAPÊUTICA AMPICILINA ANTIBIÓTICOS CEFALEXINA RANITIDINA CETOCONAZOL ANTIFÚNGICOS E ANTIMICÓTICOS FUROSEMIDA DIURÉTICOS SULFATO DE SALBUTAMOL BRONCODILATADOR

REGULAMENTAÇÃO Lei nº 9. 787/1999. Art REGULAMENTAÇÃO Lei nº 9.787/1999.... Art. 2º O órgão federal responsável pela vigilância sanitária regulamentará, em até noventa dias... I - os critérios e condições para o registro e o controle de qualidade dos medicamentos genéricos; II - os critérios para as provas de biodisponibilidade de produtos farmacêuticos em geral; III - os critérios para a aferição da equivalência terapêutica, mediante as provas de bioequivalência de medicamentos genéricos, para a caracterização de sua intercambialidade; IV - os critérios para a dispensação de medicamentos genéricos nos serviços farmacêuticos governamentais e privados, respeitada a decisão expressa de não intercambialidade do profissional prescritor.

DEFINIÇÕES E CONCEITOS EQUIVALENTES TERAPÊUTICOS (Lei nº 9787/1999) São medicamentos que contêm o mesmo composto terapeuticamente ativo, devendo, portanto, produzir o mesmo efeito terapêutico e a mesma potencialidade de efeitos adversos. Devem ser seguros, eficazes e bioequivalentes. Podem diferir em algumas características, como cor, sabores, configuração, agentes conservantes e envase. EQUIVALENTES TERAPÊUTICOS (RDC nº 84/2002; RDC nº 135/2003) Dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro. PRODUTO FARMACÊUTICO INTERCAMBIÁVEL (Lei nº 9787/1999 Equivalente terapêutico de um medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança.

DEFINIÇÕES E CONCEITOS BIOEQUIVALÊNCIA (Lei nº 9787/1999; Decreto nº 3.961/2001) Consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental. BIODISPONIBILIDADE (Lei nº 9787/1999) Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.

DEFINIÇÕES E CONCEITOS EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS São medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência dessas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso” (Resolução RDC nº 16, de 02 de março de 2007). São medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, mesma via de administração e mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é, mesmo sal ou éster da molécula terapêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos, desde que bem estabelecidos para a função destinada. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira, preferencialmente, ou com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, na ausência desses, com outros padrões de qualidade e desempenho. Formas farmacêuticas de liberação modificada que requerem reservatório ou excesso podem conter ou não a mesma quantidade da substância ativa, desde que liberem quantidades idênticas da mesma substância ativa em um mesmo intervalo posológico. (Consulta Pública 55/2009)

ALGUNS DOS COMPROMISSOS E AÇÕES PARA O ÊXITO DA POLÍTICA DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS O Ministério da Saúde promoverá mecanismos que assegurem ampla comunicação, informação e educação sobre os medicamentos genéricos. (Lei nº 9787/1999) O Ministério da Saúde promoverá programas de apoio ao desenvolvimento técnico-científico aplicado à melhoria da qualidade dos medicamentos. (Lei nº 9787/1999) Será buscada a cooperação de instituições nacionais e internacionais relacionadas com a aferição da qualidade de medicamentos. (Lei nº 9787/1999) RESOLUÇÃO - RDC Nº 45, DE 15 DE MAIO DE 2000 Art. 1º Estabelecer que todas as farmácias, drogarias e estabelecimentos, que comercializem medicamentos, ficam obrigados a afixar em local de fácil acesso e visibilidade, a relação dos medicamentos genéricos, registrados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (30 dias para adequação). RESOLUÇÃO N. 78 15, EM 21 DE AGOSTO DE 2000 Obrigava as empresas importadoras e produtoras de genéricos a entregarem o balanço mensal de vendas. Deveriam ser informados a quantidade produzida, a capacidade instalada, o total de lotes fabricados, a quantidade de produto vendido, o local para onde o lote foi vendido, além de dados sobre o tamanho e participação do mercado.

ALGUNS DOS COMPROMISSOS E AÇÕES PARA O ÊXITO DA POLÍTICA DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS LEI 9.787/1999......ART. 4O É, o Poder Executivo Federal autorizado a promover medidas especiais relacionadas com o registro, a fabricação, o regime econômico-fiscal, a distribuição e a dispensação de medicamentos genéricos, de que trata esta Lei, com vistas a estimular sua adoção e uso no País. DECRETO Nº 3.675 DE 28 DE SETEMBRO DE 2000 Regulamentou o registro especial de medicamentos genéricos importados determinando a vigência de 1 (um) ano vinculado a uma obrigação do titular do registro de (i) em 45 dias distribuir o mesmo em quantidades suficientes para atender a demanda nacional e (ii) em 8 (oito) meses tomar providências para a internalizarão de sua produção. "Art. 1o Até 28 de novembro de 2002, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária poderá conceder registro especial a medicamentos genéricos, com o fim de estimular sua adoção e uso no País.’’ (Primeira Redação). "Art. 1o Até 28 de novembro de 2002, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária poderá conceder registro especial a medicamentos genéricos inéditos quanto ao fármaco, forma farmacêutica e concentração, com o fim de estimular a adoção e o uso de novos medicamentos genéricos no País. (Segunda Redação).

ALGUNS DOS COMPROMISSOS E AÇÕES PARA O ÊXITO DA POLÍTICA DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS LEI 9.787/1999....."ART. 4O O registro especial de medicamentos genéricos fabricados fora do País será convertido em registro mediante a apresentação de estudos de bioequivalência, realizados de acordo com a regulamentação aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, atendidas as disposições técnicas expedidas pela Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária e de acordo com o disposto no art. 2o da Lei no 9.787, de 10 de fevereiro de 1999." (NR) DECRETO N. 3.841 OUTUBRO DE 2001. Autorizava a condução do estudo de bioequivalência de produtos importados com referência internacional por 5 anos (não mais simplificado). A adequação com o medicamente referência nacional seria na primeira renovação (05 anos). Alguns dos motivos para o cancelamento do registro especial I - a empresa detentora do registro não apresentar comprovação de disponibilização do produto para consumo em todo o território nacional no prazo de quarenta e cinco dias úteis após a concessão do registro especial; II - decorrido o prazo de oito meses, contado da data de publicação do registro especial, a empresa detentora do registro não comprovar que foram tomadas as providências necessárias para a internalização da produção. § 1o A comprovação da disponibilidade prevista no inciso I do caput deste artigo consiste na declaração mensal de vendas, firmada pela empresa.

ALGUNS DOS COMPROMISSOS E AÇÕES PARA O ÊXITO DA POLÍTICA DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS DECRETO N. 3.718 DE 4 DE JANEIRO DE 2001 (ALTERAÇÕES NO DECRETO Nº 3.675/2000) Passou-se a exigir, caso o medicamento de referência utilizado no ensaio de bioequivalência não fosse da mesma empresa do medicamento de referência nacional, o certificado de equivalência farmacêutica e o estudo comparativo dos perfis de dissolução entre o medicamento genérico e a referência nacional. A 1ª lista de Medicamentos Referência foi publicada no anexo IV da RDC nº 391/1999.. LEI Nº 10.669, DE 14 DE MAIO DE 2003 Estabeleceu um prazo para aceitação de estudos de bioequivalência realizados com medicamento de referência internacional. Após 1º de julho de 2003, somente seriam aceitos estudos de bioequivalência realizados com o medicamento de referência nacional, ou seja, comercializado no país.

INTENALIZAÇÃO DOS REGISTROS ESPECIAIS FONTE: DATAVISA 2010/ CRMED INTENALIZAÇÃO DOS REGISTROS ESPECIAIS FONTE: DATAVISA 2010/ CRMED.GTFAR.GGMED

O DESENVOLVIMENTO REGULATÓRIO REPRESENTADO PELOS PRINCIPAIS ATOS NORMATIVOS DA ANVISA... RELACIONADOS AO REGISTRO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS E SIMILARES NO BRASIL

AVANÇO TECNOLÓGICO EM PESQUISA PANORAMA REGULATÓRIO E NÚMERO DE CENTROS DE PESQUISA EM BIOEQUIVALÊCIA/BIODISPONIBILIDADE RELATIVA

PERFIL DOS CENTROS DE BIOEQUIVALÊNCIA CERTIFICADOS Fonte: SINEB 2010/web site Anvisa 2010 - 02 CENTROS DE BD/BE NACIONAIS E 06 CENTROS DE BD/BE INTERNACIONAIS EM PROCESSO DE CERTIFICAÇÃO

27 CENTROS DE BD/BE NACIONAIS CERTIFICADOS PERFIL DOS CENTROS NACIONAIS DE BIOEQUIVALÊNCIA CERTIFICADOS Fonte: SINEB 2010/web site Anvisa 27 CENTROS DE BD/BE NACIONAIS CERTIFICADOS

PERFIL DO PROCESSO DE INTERNALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE BD/BE REPRESENTANDO O AVANÇO TECNOLÓGICO EM PESQUISA NO BRASIL Fonte: COBIO.GESEF.GGMED

PARTICIPAÇÃO DE CENTROS PÚBLICOS PARTICIPAÇÃO DE CENTROS PÚBLICOS ...EM AO MENOS UMA ETAPA DO ESTUDO DE BD/BE NO PERÍODO DE 2002 A 2008 (302 ESTUDOS)

PERFIL DA CONCLUSÃO DOS ESTUDOS DE BD/BE PROTOCOLIZADOS NA ANVISA Fonte: COBIO.GESEF.GGMED

NÚMERO DE ESTUDOS DE BD/BE PROTOCOLIZADOS NA ANVISA DE 2002 NÚMERO DE ESTUDOS DE BD/BE PROTOCOLIZADOS NA ANVISA DE 2002.....2010 NÚMERO DE FÁRMACOS SUBMETIDOS A BD/BE Fonte: COBIO.GESEF.GGMED

PERFIL DOS CENTROS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA HABILITADOS Fonte: SINEB 2010/web site Anvisa 36 Centros de EQFAR habilitados

ESTUDOS DE EQFAR REALIZADOS EM 2009 DE ACORDO COM O TIPO DE CENTRO HABILITADO

NÚEMRO DE ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA/PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO Fonte: SINEB 2010 Total de Estudos realizados em 2009 Resultado: EQUIVALENTE 1842 Resultado: NÃO EQUIVALENTE 60 Total 1902 Finalidade dos Estudos realizados em 2009 Produto Inovador 2 Registro de Genérico 187 Registro de Similar 442 Registro de Genérico / Similar 856 Pós-Registro de Medicamentos 415 Total 1902

PRODUÇÃO MENSAL DOS CENTROS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA HABILITADOS Fonte: SINEB 2010

NÚMERO DE REGISTROS DE MEDIMENTOS GENÉRICOS NA ANVISA Fonte: Datavisa maio 2010/CRMED.GTFAR.GGMED

PERFIL DO REGISTRO DE MEDIMENTOS GENÉRICOS NA ANVISA Fonte: Datavisa maio 2010/CRMED.GTFAR.GGMED

PESQUISAS E CURIOSIDADES.....2000 E 2001 No final de 2000, na época da implantação, mostrou que 80% das receitas avaliadas eram de medicamentos de marca, ainda que 78% dos médicos se manifestassem de forma positiva sobre a qualidade dos genéricos. A estratégia de adotar identidade visual diferenciada para os genéricos atingiu os resultados esperados, pois pesquisa da ANVISA revelou que 71% dos consumidores sabiam reconhecer um genérico, sendo 55% pelo logotipo da embalagem. (Resolução n. 47 23 em 05 de abril de 2001 - Logotipo do Medicamento Genérico) Em 2001, foi conduzida pesquisa entre balconistas de farmácia, relativa ao perfil do consumidor de genéricos. Dentre os resultados, destaca-se que 58% dos consumidores sabiam da existência daqueles medicamentos e 23% os recusavam. Ainda, 41% insistiam em comprar genéricos e 40% pediam que se trocasse o medicamento de referência receitado pelo genérico. Outra pesquisa, também realizada pela ANVISA em 2001 entre consumidores, mostrou que 82% já haviam visto propaganda/campanha de esclarecimento sobre medicamentos genéricos. Também indicou que 95% dos entrevistados declararam conhecê-los e 91% os definiram corretamente; 80% acreditavam que faziam o mesmo efeito dos medicamentos de referência e 71% concordavam que o genérico tinha preço mais baixo. Entretanto, apesar de conhecerem o produto e nele confiarem, apenas 48% pediam medicamentos genéricos, indicando falta de ações para promover a lembrança do genérico no consumidor, tanto no momento de aquisição do medicamento, como no instante da prescrição.

PESQUISAS E CURIOSIDADES.....Atuais NO BRASIL SOMENTE 27% DOS PRODUTOS NO MERCADO SÃO PROTEGIDOS POR PATENTES Fonte: IMS / PMB – MAT ABRIL 2009 22% 3,0 26% 2,6 27% 27% 3,3 % vendas (US$) 74% 73% 73% 78% sem exclusividade com exclusividade

PESQUISAS E CURIOSIDADES.....Atuais Crescimento na América Latina e na Ásia é o maior do mercado global Source: IMS World Review Brazil 2009 Mercado 2008 % Crescimento (Const US$) MAT Dez 2008 Vendas US$bn % Mkt Shr 2008 CAGR 03-07 Mundial $ 724.5 100.0 % 4.4 7.0 América do Norte 311.9 43.1 1.3 6.9 Europa 237.4 32.8 5.4 6.5 AAA 72.3 10.0 15.7 13.2 Japão 68.6 9.5 2.6 2.9 América Latina 34.3 4.7 12.9 12.7 10 principais mercados 564.0 77.8 3.1 6.1

PESQUISAS E CURIOSIDADES PESQUISAS E CURIOSIDADES.....Atuais Fonte: IMS Health, set 09/web site Progenéricos MERCADO MUNDIAL DE GENÉRICOS O mercado mundial de genéricos cresce aproximadamente 17% ao ano e movimenta aproximadamente US$ 80 bilhões, com crescimento previsto para 2012 em torno de US$120 bilhões. No mercado mundial, os Estados Unidos têm especial destaque, com vendas de genéricos da ordem de US$ 33 bilhões. Os genéricos correspondem a 60% das prescrições nos EUA e custam de 30% a 80% menos que os medicamentos de referência. Os EUA tem 20 anos de genéricos. Em países como Espanha, França, Alemanha e Reino Unido, onde o mercado de genéricos já se encontra mais maduro, a participação desses medicamentos é de 30%, 35%, 60% e 60%, respectivamente. MERCADO BRASILEIRO DE GENÉRICOS No Brasil, os genéricos respondem por  19,6% das vendas em unidades no conjunto do mercado farmacêutico. Em 10 anos de presença no mercado brasileiro (1999-2009), a indústria de genéricos investiu perto de US$ 170 milhões na construção e modernização de plantas industriais no Brasil. A previsão de investimentos até 2010 é em torno de 354 milhões de dólares. O programa serviu também para o fortalecimento da indústria brasileira. Hoje, entre as 6 maiores empresas farmacêuticas 4 são brasileiras. São empresas que apresentam crescimento acelerado e as 4 produzem genéricos. No mercado de Genéricos, por origem de capital, cerca de 88% são nacionais, 3,6 % indianas, 1,8% alemã, 5,1% suíça, 1,1% americana e 0,3% canadense. Os medicamentos genéricos são, oficialmente, no mínimo 35% mais baratos que os medicamentos de referência. Na prática, na venda ao consumidor são em média 50% mais baratos.

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