ANTICOAGULAÇÃO ORAL NA TEV : QUANDO PARAR? Renato Maciel 23/11/2008  16:40–18:00

Haematologica 2007;92:199 Pacientes com diagnóstico de TVP proximal (venografia ou SD) e/ou TEP ( ATC, cint V/Q, arteriografia) que fizeram uso de ACO em média por três meses –TEV secundária ou seis meses - TEV primária foram acompanhados a cada seis meses por até dez anos, mediana de 50 meses. Pacientes (n) 1626 Idade (média) 66 anos Homens 45% TEV 1ária 864(53%) TVP (proximal) 1073(66%) TVP+TEP 292(18%) TEP 261(16%) gravidez, estrógenos, cirurgias, fraturas ou doenças clínicas c/  7 dias acamado TEV 2ária =762(47%)

Incidência cumulativa de TEV Após seis meses 117 - 7,2% Após 1 ano + 56 - 11,0% Após 3 anos +108 - 19,6% Após 5 anos + 70 - 29,1% Após 10 anos + 22 - 39,9% TEP fatal : 43 casos (11,5%) TOTAL = 373 52,6% 22,5%

“ A incidência persistentemente elevada de recorrência de TEV após a retirada do anticoagulante oral sugere que um curso mais prolongado de anticoagulação deveria ser considerado em maior número de pacientes do que fazemos correntemente.” Prandoni P. Haematologica 2007;92:199.

TEV anticoagulação Tempo de ACO encerrado Manter ACO : risco de sangramento Suspender ACO: risco de recaída Anticoagulacão prolongada com RNI entre 2,0 e 3,0 associa-se a risco de 2% de sangramento maior/ano sendo 10% fatais TEP e TVP proximal têm aproximadamente o mesmo risco de recaída após ACO : 10% ao ano sendo TEP fatal em 10%.

Estudo PREVENT (R, DC, PC) N Engl J Med 2003;348: 1425 Estudo PREVENT (R, DC, PC) Objetivo: testar a hipótese de que anticoagulacão prolongada de baixa intensidade com Warfarin (RNI entre 1,5 e 2,0) pode ser um método seguro e eficaz de prevenção de recorrências em pacientes portadores de TEV primária. Pacientes portadores de TEV idiopático foram randomizados após completarem no mínimo três meses (média 6,5m) de anticoagulacão : 253 placebo 255 warfarin ( RNI entre 1,5 e 2,0) O tempo médio de acompanhamento foi de 2,1 anos. O RNI mediano no grupo warfarin foi de 1,7(seguimento bimensal).

Resultados: N Engl J Med 2003;348: 1425. 2 TEP “ Anticoagulacão de baixa intensidade e longa duração com warfarin (RNI entre 1,5 e 2,0) resultou em significativa redução de recorrências de TEV, sem evidencias de aumento do risco de sangramento, a despeito de monitorização infreqüente (bimestral) da anticoagulacão”.

Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego. N Engl J Med 2003;349:631 Estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego. 738 pacientes com TEP ou TVP proximal primários, após três ou mais meses de tratamento anticoagulante com warfarin, foram randomizados para tratamento : 369 - terapia anticoagulante BI (RNI entre 1,5 e 1,9) 369 - terapia anticoagulante CI (RNI entre 2,0 e 3,0) O tempo médio de duração de seguimento foi de 2,4 anos. Episódio RNI (médio) TVP TEP Grupo BI 1,8 252(68%) 117(32%) CI 2,4 227(62%) 142(38%)

Kearon C. N E J M 2003;349:631 Resultados : “Terapia anticoagulante de intensidade convencional é mais efetiva que de baixa intensidade na prevenção da TEV recorrente, sem aumentar o risco de sangramento”. HR = 2,8

(N=253) (N=255) Ridker PM. N Engl J Med 2003;348: 1425 Kearon C. N Engl J Med 2003;349: 631

8th ACCP Conference on Antithrombotic Therapy Chest -2008; 133( Suppl): 454S Recomendações: Primeiro episódio de TVP/TEP secundário a fator de risco transitório: ACO com AVK por pelo menos três meses (1A). Primeiro episódio de TEP idiopático: ACO com AVK por pelo menos 6 a 12 meses (1A). Sugerimos que pacientes com primeiro episódio idiopático de TVP proximal/TEP com fatores de risco de sangramento ausentes e com monitorização fácil do ACO sejam considerados para terapia anticoagulante indefinida (1A). Em pacientes com dois ou mais episódios bem documentados de TEP sugerimos anticoagulação indefinida (2A).

A duração ideal da profilaxia secundária da TEV é desconhecida A duração ideal da profilaxia secundária da TEV é desconhecida. Prolongar a ACO reduz as recorrências mas aumenta o risco de sangramento. O Dímero D é um indicador global de coagulação e fibrinólise. D-Dimer Levels and Risk of Recurrent Venous Thromboembolism Eichinger, Sabine MD; JAMA 2003;290:1071 Estudo prospectivo reunindo 610 pacientes com primeiro episódio de TEV idiopática (TVP prox. ou TEP) tratados com ACO por pelo menos três meses (média 8 meses). Três semanas após a retirada do ACO  dosagem DD (Elisa). Tempo médio de acompanhamento  38 meses.

Resultado : ocorreram 79 recorrências : 54 TVP e 25 TEP 11,5% 3,7% P=0,001 A duração média de ACO nos dois grupos foi 7,8 e 8,3 meses (ns). “Nosso estudo demonstra que pacientes com primeiro episódio de TEV idiopático e dosagem do DD<250ng/mL três semanas após a retirada do ACO, apresentam risco baixo de recorrência. Este grupo representa cerca de 1/3 do total”. JAMA 2003;290:1071

Dímero D como teste para determinar a duração da terapia Dímero D como teste para determinar a duração da terapia anticoagulante ( The Prolong Study) PalaretiG. N Engl J Med 2006;355:1780 Estudo prospectivo, multicêntrico, analisando pacientes com diagnóstico de primeiro episódio de TEV idiopático (TVP prox / TEP) tratados com ACO por no mínimo três meses. DD medido por método quantitativo 608 pacientes acompanhados por um período médio de 1,4 anos.

Resultado DD normal (n=385) DD anormal sem ACO (n=120) DD anormal com ACO (n=103) Nº de eventos 24 (6,2%) 18 (15,0%) 3 ( 2,9%) Nº de eventos / 100pac-ano 4,4 10,9 2,0 Sangr. maior 1 Conclusão: “Pacientes com níveis anormais de DD um mês depois de descontinuar a ACO têm uma incidência significativamente aumentada de recorrência de TEV, que pode ser reduzida pela retomada da anticoagulação”. PalaretiG. N Engl J Med 2006;355:1780

1/3 dos pacientes DD > 500 ng/mL 508 pacientes do estudo PREVENT acompanhados por 2,1 anos em uso de anticoagulação de baixa intensidade ou placebo. A randomização ocorreu em média 7 semanas após o episódio de TEV. HR=2,0 (IC 1,3-8,0) 1/3 dos pacientes DD > 500 ng/mL “Em pacientes com TEV idiopática, medida do DD pode ser útil na estratificação de risco de recaída.”

Risco de recorrência de TEV com a retirada do ACO Cosmi B. Thromb Haemost 2005;94:969. Estudo prospectivo avaliando 400 pacientes portadores de primeiro episódio de TVP idiopática. Ao término da ACO pacientes eram submetidos a US compressivo MIs ( 48,6% + p/obstrução venosa residual ). Após aproximadamente 30 dias era feita dosagem do DD com corte >500ng/mL (56,4% +). Tempo de seguimento: dois anos. Recorrência total de TEV : 67/400 (16,7 %). HR para recorrência em casos de DD >500ng/mL foi de 3,2 (p<0,0001) e de 1,2 (ns) para presença de obstrução venosa residual ao US. DD anormal é fator de risco independente de recorrência de TEV. Obstrução venosa residual ao US não altera o risco de recorrências.

Chronologic Sequence of D-Dimer Levels in a 46-Year-Old Man Receiving Oral Anticoagulation Therapy after Three Unprovoked Proximal Deep-Vein Thromboses (DVTs) Pernod G et al. N Engl J Med 2007;356:421-423 Figure 1. Chronologic Sequence of D-Dimer Levels in a 46-Year-Old Man Receiving Oral Anticoagulation Therapy after Three Unprovoked Proximal Deep-Vein Thromboses (DVTs). Measurements of D-dimer levels were performed weekly during the two 6-month courses of anticoagulation therapy, monthly during the period of continued anticoagulation (after 32 months), and twice a month between these periods. The dashed line indicates the upper limit of normal for the D-dimer level (500 ng per milliliter) for the assay that was used (Diagnostica Stago). The target international normalized ratio was 2.0 to 3.0. The orange bars show the duration of anticoagulation therapy, and the yellow bars show the duration of the intervals between treatments. O paciente se negou a permanecer em uso ACO após 6 meses de tratamento.

Circulation 2004;110: supplement

2008;179:417 Masculino 19% VTE 72semanas Risco anual 13,7% Feminino Pacientes (646) com primeiro episódio de TVP ou TEP após 5 a 7 meses de tratamento correto foram acompanhados prospectivamente. Masculino 19% VTE 72semanas Risco anual 13,7% Feminino 8,9%VTE 84semanas Risco anual 5,5% (p<0,001)

Estudo prospectivo de coorte avaliando 2731 pacientes tratados com ACO durante um período de cinco anos, num total de 5044 tratamentos-ano no norte da Suécia. Risco anual de S Maior S Fatal Cl.Hemat. 4,1% 0,57% Cl.Local 3,9% 0,76%

Anticoagulation Therapy for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: How Well Do Randomized Trials Translate Into Clinical Practice?. Alan SG. JAMA 2003; 290 :265. Ridker PM. N Engl J Med 2003;348: 1425.

OBRIGADO POR SUA ATENÇÃO!!! Renato Maciel