NEFROPATIA DO POLIOMA VÍRUS Patricia Taschner Goldenstein Nefrologia do Hospital das Clínicas - FMUSP

POLIOMA VÍRUS: ASPECTOS HISTÓRICOS Apesar de isolado na urina de paciente transplantado renal em 1970, foi apenas em 1993, em Pittsburgh, E.U.A., que o estudo do polioma vírus ganhou importância. Nesta ocasião, o vírus foi isolado em biópsia renal indicada por suspeita de rejeição aguda. Nos anos seguintes, diversos casos semelhantes foram descritos por outros centros de transplante renal do mundo e passou-se a pensar no polioma como causa de disfunção grave do enxerto. Desde esta época, o interesse pelo estudo da nefropatia associada ao polioma vírus (NAPV) vêm crescendo exponencialmente. Este fato se baseia no aumento da prevalência da nefropatia e no baixo índice de controle da doença, levando a um número significativo de perdas do enxerto. Hoje acredita-se que a epidemia dos anos 90 tenha sido resultado do uso de potentes imunossupressores.

POLIOMA VÍRUS: DEFINIÇÕES E HISTÓRIA NATURAL Polioma vírus humano: vírus DNA da família papova vírus. Dois possíveis tipos de vírus: BK (BKV), o mais associado à nefropatia, e JC (JCV). População adulta mundial: 60 – 90 % é soropositiva. Apesar disso, a presença dos anticorpos não previne a infecção. Infecção primária: geralmente de forma assintomática; porém estabelece latência no trato gênito urinário. Via da primo infecção: pode ser fecal-oral, respiratória, transplacentária ou pelo tecido recebido do doador. Replicação viral está associada a estados de imunidade reduzida, levando a virúria. Flutuações fisiológicas da função imune, como gravidez e envelhecimento podem contribuir para o aparecimento da virúria, sem que isso tenha significado clínico.

POLIOMA VÍRUS: DEFINIÇÕES E HISTÓRIA NATURAL Por outro lado, em pacientes com disfunção imune grave, especialmente os submetidos a transplante renal, a multiplicação viral pode ocorrer de forma irrestrita, ocasionando lesões orgânicas estruturais e funcionais. Ocorre lesão dos túbulos, atingem os capilares peri tubulares e caem na ciruculação A viremia ocorre em 13% e a nefropatia em 8% dos transplantes renais. A reativação pode estar relacionada ao doador ou ao receptor. Os fatores de risco estão sendo estudados e ainda há muitos dados conflitantes. Os mais aceitos estão na tabela a seguir.

POLIOMA VÍRUS: FATORES DE RISCO PARA NEFROPATIA Fatores relacionados ao doador Fatores relacionados ao receptor Fatores relacionados ao transplante Altos títulos de anticorpo contra o BKV Idoso, masculino, caucasiano Tempo de isquemia fria Doador vivo não relacionado Lesão tubular prévia Função retardada do enxerto Rejeição aguda Ausência do HLA C7 Ausência HLA C7 Imunossupressão: especialmente Tacrolimus, Micofenolato e Sirolimus- atualmente a maior correlação é com a intensidade da imunossupressão

POLIOMA VÍRUS: FATORES DE RISCO PARA NEFROPATIA

POLIOMA VÍRUS: FATORES DE RISCO PARA NEFROPATIA Grupo 1- DC negativo, sem nefropatia Grupo 2- DC entre 1- 4 células, sem nefropatia Grupo 3- DC > 4 células, 3.1- sem nefropatia 3.2- com nefropatia

POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO A virúria clinicamente silenciosa precede a nefropatia pelo BKV, permitindo identificação dos pacientes em risco. A presença do vírus circulante é fundamental para o estabelecimento da nefropatia.

POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO Virúria: Métodos de detecção Decoy cells na urina (citologia): ferramenta de rastreamento, com baixo custo. São células epiteliais com núcleo grande que contém inclusões virais basofílicas. Quantificação da virúria para BKV DNA por PCR : mais sensível que a citologia, mas pouca informação complementar. Custo mais elevado. Estudos estão sendo realizados para padronizar o método. Quantificação da virúria para BKV RNA por PCR rt Decoy cells

POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO Viremia: Quantificação para BKV DNA por PCR: a presença do vírus circulante é fundamental para o estabelecimento da nefropatia. A progressão da nefropatia está associada ao aumento do título da viremia. Sugere-se que títulos maiores que 104 cópias/ ml sejam presuntivos de NBKV mesmo na ausência de evidência histológica.

POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO

POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO Biópsia renal: padrão ouro para o diagnóstico. Mostra nefrite instersticial e alterações citopáticas virais no epitélio tubular. Entretanto, alterações podem ser focais ou restritas à cortical renal. www.cap.org/apps/docs

POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO O padrão histológico da nefropatia se relaciona ao prognóstico do enxerto

POLIOMA VÍRUS: DIAGNÓSTICO Na presença de biópsia renal negativa associada a alta suspeita clínica, pode-se usar imunohistoquímica direcionada contra o BKV, utilizando o anticorpo policlonal SV40. Se a biópsia inicial não confirmar a nefropatia pelo BK vírus, o tratamento preemptivo ou a rebiópsia devem ser considerados.

POLIOMA VÍRUS: INTERVALO ENTRE O TRANSPLANTE E A NEFROPATIA CONFIRMADA

POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO Baseia-se na redução da intensidade da imunossupressão. Diversas estratégias foram propostas incluindo redução e até suspensão dos inibidores de calcineurina e/ou agentes adjuvantes, trocando o micofenolato por azatioprina, sirolimus ou leflunomide e o tacrolimus por ciclosporina. A sobrevida do enxerto é maior se o diagnóstico da nefropatia for realizado nos primeiros 6 meses após o transplante e a creatinina estiver estável.

POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO Redução preemptiva dos imunossupressores após detecção da viremia previniu a nefropatia em 96% dos casos sem aumentar o risco de rejeição.

POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO Autor realizou biópsias renais de vigilância: nos casos confirmados de nefropatia por BKV a creatinina permaneceu estável e o número de túbulos com BK positivo nas biópsias de seguimento diminuiram após a redução no micofenolato e redução ou conversão do tacrolimus para ciclosporina.

POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO Nos casos em que a nefropatia é detectada na presença de disfunção do enxerto, a função renal tende a piorar ou no máximo estabilizar apesar do tratamento. Ramos et al. Não encontrou diferença na sobrevida do enxerto com redução ou descontinuação dos imunossupressores em 67 pacientes com a nefropatia estabelecida. Por outro lado, Vasuded et al. Mostrou uma redução no ClCr de 4,8 ml/min/mês antes do diagnóstico de nefropatia por BKV que reduziu para 0,7 ml/min/mês após redução de 40% na imunossupressão total. O maior problema da redução da imunossupressão é o risco de rejeição aguda que deve ser sempre considerado.

POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO

POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO ADJUVANTE CIDOFOVIR Análogo da citosina, inibidor da polimerase do DNA viral. Inibe a replicação do BKV. Tem sido usado nas dosagens de 0,25 a 1 mg/Kg cada 1 a 3 semanas com alguns resultados favoráveis. Deve ser usado com precaução, e monitorização frequente pelas potenciais complicações. Artigo recente do NDT, ainda que casuística pequena, não mostrou resultado estatísticamente significante na sobrevida do enxerto a longo prazo com o uso do Cidofovir 0,5mg/Kg para nefropatia pelo polioma.

POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO ADJUVANTE

POLIOMA VÍRUS: TRATAMENTO ADJUVANTE Outros agentes ainda em estudo: QUINOLONAS IMUNOGLOBULINAS

POLIOMA VÍRUS: PROPOSTA DE RASTREAMENTO Pelo exposto previamente, diversos autores propõem rastreamento do BKV em todos os pacientes submetidos ao transplante renal.

POLIOMA VÍRUS: ALGORITMO DE TRATAMENTO Proposta para manejo da nefropatia por polioma vírus após a realização da biópsia renal