TIOTRÓPIO NA ASMA UMA NOVA OPÇÃO ? Dr Adalberto Sperb Rubin Pavilhão Pereira Filho – Santa Casa de Porto Alegre UFCSPA

Ache Eurofarma Genetech Boehringer AstraZeneca GSK Novartis Chiesi MSD Declaração de conflito de interesse Adalberto Sperb Rubin – CREMERS 15842 De acordo com a norma no.1.595/2000 do CFM e da ANVISA nº 120/2000 de 30/11/2000 declaro ter vínculos de patrocínio para participação de estudos clínicos, conferências ou atividades de consultoria, com as seguintes indústrias farmacêuticas: Ache Eurofarma Genetech Boehringer AstraZeneca GSK Novartis Chiesi MSD

TIOTRÓPIO NA ASMA Há necessidade de um novo broncodilatador em asma ? Qual o efeito dos anticolinérgicos em asmáticos ? Qual o efeito do tiotrópio em asmáticos ? O tiotrópio em asma é seguro ? Existe um fenótipo específico para o tiotrópio em asma ?

TIOTRÓPIO NA ASMA Há necessidade de um novo broncodilatador em asma ? Qual o efeito dos anticolinérgicos em asmáticos ? Qual o efeito do tiotrópio em asmáticos ? O tiotrópio em asma é seguro ? Existe um fenótipo específico para o tiotrópio em asma ?

Acompanhamento de Asmáticos Tratatados Conforme as Diretrizes em Atendimento Primário – USA/CAN Nationwide survey of primary-care physicians (n=354) and their patients with asthma (n=10,428)‏ Chapman et al. Eur Respir J 2008

Controle da Asma - Europa Paciente não controlados : ACT <20 Demoly et al. Eur Respir Rev 2010

INTERNAÇÕES POR ASMA – BR MAIO 2010 – ABRIL 2011 Total : 184.581 internações CID : J 45 Somente SUS 24 % planos de saúde 190 milhoes habitantes. Quase 1 internação para cada mil habitantes 12

48 asmáticos leves

Estudo Adere – Brasil, mostrou adesão ao tratamento da asma em: 131 pac. com SF 50/250 2 X dia / ligações em 90dias 1) 32% 2) 52% 3) 98% 4) 18% 15 15

TIOTRÓPIO NA ASMA Há necessidade de um novo broncodilatador em asma ? Qual o efeito dos anticolinérgicos em asmáticos ? Qual o efeito do tiotrópio em asmáticos ? O tiotrópio em asma é seguro ? Existe um fenótipo específico para o tiotrópio em asma ?

32 estudos randomizados = 3611 pacientes Redução de 30 % em hospitalizações Efeito maior em VEF 1 < 70 %

Anticholinergic agents for chronic asthma in adults Westby MJ, Benson MK, Gibson PG, 2009 26 estudos : 645 pacientes ( versus placebo e beta-2 curta ) Conclusão dos autores: Não há indicação para a introdução de anticolinérgicos para tratamento de manutenção em asmaticos não controlados Isto não exclui a possibilidade de que pode haver um sub-grupo de pacientes com algum benefício e pesquisas são justificadas. O papel dos anticolinérgicos de longa duração, como o brometo de tiotrópio ainda não está estabelecida

Periodo A : ipratropio Periodo B : sem ipratrópio

BRONCODILATAÇÃO APÓS USO DE TIOTRÓPIO Pacientes DPOC TCAR em inspiração Basal Neste estudo se observa que apos a administracao de tiotropio as vias aereas de 3 a 6 geracao permanecem permeaveis. Foi demonstrado que a resposta ocorre mais frenquentemente em bronquios de 5 e 6 geracao (pequenas vias aereas). É nestas pequenas vias aéreas onde esta presente o principal comprometimento das vias aéreas em DPOC. Como o tono colinérgico é o principal responsável pela limitação do fluxo aéreo nesta doença, é fundamental o emprego de um medicamento anticolinérgico como o brometo de tiotrópio nesta população . Pós-broncodilatador Brometo de tiotrópio (18μg dia x 7 dias) Hasegawa M et al: Thorax 2009

TIOTRÓPIO NA ASMA Há necessidade de um novo broncodilatador em asma ? Qual o efeito dos anticolinérgicos em asmáticos ? Qual o efeito do tiotrópio em asmáticos ? O tiotrópio em asma é seguro ? Existe um fenótipo específico para o tiotrópio em asma ?

25 asmáticos FP/SM VEF1 51 %

ESCARRO INDUZIDO Melhora na função pulmonar Diretamente relacionada a neutrófilos Inversamente relacionada e eosinófilos

Fem. 43 anos ADC sintomas diários VEF1 1,83 l pós-bd 2,5 l CPT E DLCO : normais Salmeterol 50/ Fluticasona 500 2 x ao dia Montelucast 10 mg / dia Prednisona 20 mg dia Salbutamol spray 6 puffs / dia Dsadas D As

Iniciado tiotrópio 18 mcg Reduziu prednisona para 2 mg ao dia. Melhora clínica importante PEF pré : 490 l/min PEF pós : 520 – 740 l/min

Asmáticos CI/LABA estáveis Tiotrópio 18 mcg 4 semanas Resposta 15 % ou 200 ml 33,3 % 1/3 Não foi encontrado nenhum marcador de resposta

210 asmáticos não controlados CI - 14 semanas por tratamento Beclo 40 mcg 2 x ao dia Tiotropio 18 mcg 1 x ao dia Beclo 80 mcg 2 x ao dia Salmeterol 50 mg 2 x ao dia

Conclusões O tiotropio não é inferior ao salmeterol Não existem relatos de taquifilaxia com anticolinérgicos O tiotropio pode ser utilizado como medicamento controlador em asma

100 asmáticos severos não controlados Budesonida > 800 mcg + LABA Tiotropio 5 mcg Tiotropio 10 mcg Placebo 8 semanas cada tratamento = 24 semanas total VEF1 médio : 58 % Idade : 54, 8 anos

Melhora entre 140 e 170 ml no VEF1 com tiotropio Maior resposta em VEF1 menores Não foi possivel identificar um fenótipo, uma vez que todos tinham de ter reversibilidade. É possível que os mais graves (hiper insuflados ) não tenham sido incluídos Não foram avaliados marcadores inflamatórios ou inflamação pelo numero pequeno e pouco tempo de estudo

EFEITOS ADVERSOS

TIOTRÓPIO NA ASMA Há necessidade de um novo broncodilatador em asma ? Qual o efeito dos anticolinérgicos em asmáticos ? Qual o efeito do tiotrópio em asmáticos ? O tiotrópio em asma é seguro ? Existe um fenótipo específico para o tiotrópio em asma ?

Tiotrópio teve impacto na mortalidade no UPLIFT Hazard ratio (tiotropium/control) Eventos fatais Tiotrópio n (%) Controle n (%) Drate (%) 1 1.5 On-treatment Vital status (day 1440) Vital status (day 1470) 381 (12.8) 430 (14.4) 446 (14.9) 411 (13.7) 491(16.3) 495 (16.5) 0.9 1.9 1.6 0.84 0.87 0.89 P=0.018 p=0.034 P=0.086 Além de ter eficácia broncodilatadora e reduzir a taxa de exacerbações, o uso de tiotrópio teve impacto na mortalidade no estudo UPLIFT. Isto já é um indicativo que o uso de tiotrópio não aumenta a mortalidade , pelo contrário. Neste estudo, o uso de tiotrópio apresentou um perfil de segurança satisfatório. Tiotrópio teve impacto na mortalidade no UPLIFT

Resumo de eventos adversos de 30 estudos clínicos reunidos Tiotrópio (n=10.846) n IR Controle (n=8.699) n IR RR (95% CI) Adverse events Serious adverse events Fatal adverse events 6793 (143) 2484 (22) 476 (3,44) 5680 (151) 2203 (24) 477 (4,10) 0.89 (0.85, 0.92) 0.94 (0.89,0.998) 0.88 (0.77, 0.999) Existe sempre uma preocupação com o emprego de medicamentos broncodilatadores em pacientes com DPOC que apresentem concomitantemente doenças cardiovasculares. Em uma meta-análise de 30 grandes estudos realizados com o emprego do tiotrópio, a incidência de efeitos colaterais foi semelhante ao grupo placebo, inclusive para efeitos cardiocirculatórios. Estes estudos comprovaram a segurança cardiovascular do emprego do tiotrópio nesta população Celli et al. Chest 2009

Estudo POET: Análise de Efeitos Adversos Tiotropium (N=3707) Salmeterol (N=3669) System Organ Class n (%) Rate† Rate Ratio (95% CI) All serious adverse events 545 (14.7) 606 (16.5) Respiratory, thoracic and mediastinal 300 (8.1) 8.66 366 (10.0) 10.99 0.79 (0.68, 0.92) Infections 96 (2.6) 2.69 109 (3.0) 3.15 0.85 (0.65, 1.12) Cardiac 98 (2.6) 2.73 85 (2.3) 2.44 1.12 (0.84, 1.50) Neoplasms 51 (1.4) 1.42 43 (1.2) 1.23 1.15 (0.77, 1.73) Vascular 37 (1.0) 1.03 25 (0.7) 0.71 1.44 (0.87, 2.39) Gastrointestinal 32 (0.9) 0.89 0.92 0.97 (0.59, 1.58) Nervous system 28 (0.8) 0.78 29 (0.8) 0.83 0.94 (0.56, 1.58) General‡ 16 (0.4) 0.44 27 (0.7) 0.77 0.57 (0.31, 1.07) Injury, poisoning and procedural complications 22 (0.6) 0.61 19 (0.5) 0.54 1.13 (0.61, 2.08) Musculoskeletal and connective tissue disorders 10 (0.3) 0.28 0.63 0.44 (0.21, 0.93) Também no estudo POET não foi verificado a presença de efeitos adversos significativos quando comparado tiotrópio com salmeterol. *With onset during the on treatment period plus 30 days after last dose of treatment. †Rate per 100 patient years. ‡Includes the terms “death” and “sudden death”. MedDRA=Medical Dictionary for Regulatory Activities. Vogelmeier C et al. N Engl J Med (in press). 45 45

EFEITOS ADVERSOS

TIOTRÓPIO NA ASMA Há necessidade de um novo broncodilatador em asma ? Qual o efeito dos anticolinérgicos em asmáticos ? Qual o efeito do tiotrópio em asmáticos ? O tiotrópio em asma é seguro ? Existe um fenótipo específico para o tiotrópio em asma ?

ASMA DE DIFÍCIL CONTROLE Asma neutrofílica ? Overlaping DPOC ? Hiperinsuflação ? Resistentes ao corticóide ? Taquifilaxia por LABA ?

OBRIGADO