Caso clínico Febre de origem indeterminada Tereza Izabel Braga Dias Internato – ESCS – Pediatria Coordenação: Luciana Sugai Escola Superior de Ciências da Saúde www.paulomargotto.com.br Brasília, 21 de abril de 2010

Anamnese G.E.R.K., masculino, 2 anos e 3 meses, natural de Brasília-DF, residente em Sobradinho. Queixa principal: febre há 8 meses.

História da doença atual Mãe relata que há 08 meses criança iniciou episódios de febre aferida em 38ºC, dois a três picos ao dia, quase todos os dias, que melhora com uso de dipirona, sem queda do estado geral. Relata que criança foi internada no Hospital Regional de Sobradinho em 29/06/2009 para investigação, sendo interrogada pneumonia devido a borramento de área cardíaca à direita (relato do resumo de internação). Foi tratada com penicilina cristalina, com persistência da febre, sendo trocado o esquema antibiótico no 5º dia para azitromicina, apresentando resolução da febre. A azitromicina foi mantida por 5 dias.

Após o tratamento, permaneceu assintomático por cerca de duas semanas, iniciando então episódios de hematêmese (conteúdo escuro, com coágulos, grande quantidade), associado com diarréia, 1 episódio/dia, por 2 dias. Mãe nega melena ou uso de qualquer medicação na época. Novamente foi atendido no Hospital Regional de Sobradinho, sendo prescrito ranitidina por 10 dias. Voltou a apresentar febre, sendo internado novamente para investigação em 12/08/2009. Recebeu alta em 14/08/2009 com orientação de fazer curva térmica no domicílio, com relato no resumo de internação de ter permanecido por 3 dias afebril. Na alta, foram prescritos mebendazol e sulfato ferroso e foi encaminhado ao ambulatório de infectologia do HRAS.

Seguiu com picos febris praticamente todos os dias Seguiu com picos febris praticamente todos os dias. Há 3 meses, associada à febre, iniciou episódios diários de dor abdominal referida em região umbilical, que também remite com dipirona. Nega náuseas, vômitos e alteração do hábito intestinal. Refere ainda que há 01 mês criança queixou de dor em tornozelo direito, apresentando dificuldade de deambulação e necessidade de se apoiar para andar, tendo a mãe notado edema junto ao maléolo interno, sem eritema ou dor à palpação. O quadro teve resolução espontânea após 3 dias. Nega trauma na ocasião. Faz acompanhamento ambulatorial no HRAS. Mãe traz últimos exames solicitados.

Revisão de sistemas Mãe refere que criança teve ganho ponderal inexpressivo desde o início do quadro. Nega alteração das fezes, urina, apetite, padrão de sono ou do comportamento. Antecedentes fisiológicos Nascido a termo, cesáreo devido a DCP, peso ao nascer de 4160g. Refere gestação sem intercorrências. Chorou ao nascer. Aleitamento materno exclusivo até 4 meses de vida, mamou até 1 ano e 8 meses. Refere desenvolvimento neuropsicomotor adequado.

Antecedentes patológicos Apresentou pneumonia aos 5 meses, necessitando de internação hospitalar, sendo tratado com penicilina e amoxicilina com clavulanato. Nega cirurgias prévias, atopia ou transfusão sangüínea. Hábitos de vida Mãe refere que criança se alimenta bem, tem ingesta diária de frutas, legumes e verduras, cinco refeições diárias. Reside em casa de alvenaria com 8 cômodos, 4 pessoas no domicílio, em chácara. Refere vaca, cavalo, cachorro, papagaio e periquitos no domicílio e peridomicílio. Nega tabagismo passivo.

Antecedentes familiares Mãe 34 anos, saudável. Pai 34 anos, saudável. Irmão 6 anos, saudável. Tio paterno falecido aos 41 anos por neoplasia (ignora o sítio). Avó paterna falecida por neoplasia de pâncreas. Nega outras patologias na família.

Exame físico BEG, afebril, descorado 2+/4, acianótico, anictérico, eutrófico. MV rude. Abdome sem viceromegalias. Faringe NDN. Pele NDN. Nuca livre.

Exames complementares Hemograma hemáceas 4.81, hgb 8.4, hct 27.2, VCM 56.4, HCM 17.5, CHCM 30.9, RDW 19.1, hipocromia +/4, microcitose 2+/4, anisocitose 2+/4 leucócitos 11.100, neut 60%, baso 0, eos 2%, bastões 0, linf 30%, mono 8% Plaq 386000. PCR: 3.82, VHS: 88mm Glicose: 87 Uréia: 16, Creatinina: 0.5 Amilase: 68

Exames complementares Bilirrubina total: 0.2, Bilirribina direta: 0.1 TGO: 33, TGP: 13 EAS: dens 1010, pH 5.5. CED 3p/c, leuc 2p/c, flora bacteriana escassa, muco escasso, nitrito negativo. Laudo de radiografia de tórax: normal. Laudo de radiografia de abdome: moderada distensão gasosa intestinal, com resíduos fecais (sobretudo em cólon esquerdo e reto), sem evidência de massa. Ecografia de abdome: pequena a moderada hepatomegalia com fígado de contornos lisos e textura homogênea, demais aspectos normais.

Hipóteses diagnósticas?

Febre de origem indeterminada

Febre Febre é a elevação controlada da temperatura acima dos valores normais para o indivíduo. Temperatura normal??? Idade, sexo Variação circadiana: 36,5 ºC pela manhã a 37,2 ºC à tarde Atividade física e temperatura ambiental Alimentação Estado de hidratação, estresse Local da aferição A medida mais confiável da temperatura corpórea é aquela tomada por via oral ou retal. A medida da temperatura axilar, timpânica ou por palpação são consideradas menos confiáveis.

Febre Febre  temperatura axilar > 37,2 a 37,7ºC Estima-se que 20% a 30% das consultas pediátricas têm a febre como queixa única. Bancoe Veltri (1984): a palpação materna do filho é um método útil e confiável de detecção de febre, que não deve ser subestimado.

Critério de Petersdorf & Beeson Duração maior que 3 semanas Febre maior que 38,3ºC em várias ocasiões Ausência de diagnóstico etiológico após 1 semana de investigação intra-hospitalar. 36% infecções, 19%, neoplasias, 13% doenças do colágeno, 7% sem dianóstico. Febre menor que 38,3ºC raramente se associou com doença grave. Febre de 4 semanas ou mais se associa em até 40% com doenças capazes de afetar seriamente a vida do paciente.

Febre de origem indeterminada Temperatura axilar superior a 37,8ºC documentada em várias ocasiões. Duração mínima de 2-3 semanas. Ausência de diagnóstico etiológico após 3 semanas de investigação ambulatorial ou após 3 dias de investigação intra-hospitalar. Excluídos: imunocomprometidos, sintomas de doença auto-limitada do sistema respiratório.

Termorregulação normal Temperatura central +- 37ºC Termorreceptores centrais e periféricos sensíveis a frio ou calor, sistema de condução aferente. Centro termorregulador do hipotálamo Hipotálamo anterior  integração das informações aferentes Hipotálamo posterior  respostas efetoras Neurônios sensíveis à estimulação térmica no hipotálamo posterior, na formação reticular e na região medular.

Termorregulação normal

Febre Pirogênios exógenos Pirogênios endógenos IL-1, IL-6, TNF, INF-alfa, IL-8, MIP-1, fator liberador de ACTH Criógenos endógenos somatostatina, vasopressina-arginina, hormônio estimulante de melanócitos gestantes e neonatos Pirogênios exógenos – bactérias e suas toxinas (lipopolissacárides, toxina da síndrome do choque tóxico), vírus, fungos, tóxicos, complexos imunes, drogas Pirogênios endógenos – proteínas de baixo peso molecular que regulam processos imunológicos, inflamatórios e hematopoiéticos  IL-1, IL-6, TNF, INF-alfa, IL-8, MIP-1, fator liberador de ACTH

Febre COX-2 endotelial  produção prostaglandina E2 Síntese de cAMP pelas células gliais Ajuste do centro termorregulador do hipotálamo Vasoconstrição  redução da perda de calor Tremores e calafrios  produção de calor Aumento da produção de calor pelo fígado Sensação de frio  atitudes que visam reter calor Preservação do ritmo circadiano A PGE2 também é liberada na periferia, onde é responsável pelos sintomas de mialgia e artrite, que freqüentemente acompanham a febre. atitudes que visam reter calor  aumento da atividade motora, colocação de agasalhos, movimentação para aumento do aquecimento Inibe a atividade dos neurônios sensíveis ao calor. Quando o ponto de regulação de temperatura no hipotálamo retorna ao normal, inicia-se o processo de perda de calor, com vasodilatação e sudorese, até que a temperatura atinja os níveis restaurados. O indivíduo abandona as medidas tomadas para retenção de calor (ex. retira os agasalhos).

Febre Sonolência, irritabilidade, astenia, mialgia, artralgia, anorexia Aumento das perdas insensíveis de água (300-500ml/m2/1ºC/dia), depleção eletrolítica Aumento do gasto energético (13%/1ºC), desnutrição, caquexia, hipercalciúria, osteoporose Anemia da doença crônica (TNF, hipotransferrinemia) Teratogênese Aumento do consumo de oxigênio, aumento da FC, hiperventilação Convulsão, lesão cerebral (>41,5 ºC) isso só tem relevância clínica em crianças muito debilitadas, em pneumonias graves, em que se acentua a hipoxemia, e nos cardiopatas crianças de 6 meses a 3 anos, geneticamente predispostas

Febre Redução da reprodução microbiana e viral Acelera a quimiotaxia dos neutrófilos e secreção de substâncias antibacterianas Aumento da produção e ação antiviral e antitumoral de interferons Estimulação das fases de reconhecimento e sensibilização da resposta imunológica (macrófafos, linfócitos T) Diminuição da disponibilidade de ferro Produção de proteínas de choque térmico (proteção conta a hipertermia e mediadores inflamatórios lesivos) Febre induzida por malária já foi usada no tratamento de sífilis e gonorréia.

Etilogia Infecções (30-50%) Epstein–Barr, citomegalovírus, hepatites por vírus A, B ou C Brucelose, ITU, osteomielite, bartonelose, endocardite, leptospirose, salmonelose, tuberculose, mastoidite, tularemia, sinusite, infeção dentária oculta, abscesso abdominal ou retroperitoneal, meningococcemia crônica Malária, toxoplasmose, Chagas, calazar Toxocara canis e T. Cati, yersiniose, filariose, esquistossomose Sífilis congênita Doença da arranhadura de gato (Bartonella henselae) Coccidioidomicose, histoplasmose, paracoccidioidomicose A maioria dos quadros de febre de origem indeterminada resulta de manifestação atípica de doenças comuns. Em muitos casos, a febre de origem indeterminada é uma característica da doença, mas o diagnóstico só é possível após uma obsefvação prolongada, pois no início não há sinais ou sintomas específicos e os examens laboratoriais são normais ou têm alterações inespecíficas. When history is carefully obtained, most children who are referred to subspecialists for recurrent fever have multiple self-limited infections. Children can normally have up to 10 self-limited viral diseases per year for the first 2 to 3 years of life. Children attending out-of-home childcare can have more. Tuberculose miliar ou extra-pulmonar, micobactérias atípicas

Etiologia Colagenoses/doenças auto-imunes (10-20%) >6meses Artrite idiopática juvenil Lúpus eritematoso sistêmico Febre reumática Poliarterite nodosa Doença de Kawasaki Doença inflamatória intestinal  Doença de Crohn Linear growth failure is a clue to the diagnosis, which, like fever, can antedate gastrointestinal symptoms by months to years. Besides subtle gastrointestinal symptoms or tenderness, important clues are finger-clubbing, arthritis, stomatitis, perirectal skin tags and fistulas.

Etiologia Neoplasias (5-10%) Febre isolada é rara. Hematológicas respondem por 80%. Febre de Pel-Ebstein Dor óssea não articular, anormalidades hematológicas. Hepatoma, metástase hepática, neuromblastoma, sarcoma, retinoblastoma, carcinoma renal. Medicações antineoplásicas linfoma, sobretudo não-Hodgkin Linfoma, febre de 3 a 10 dias, cíclica

Etiologia Febre medicamentosa (1,5%)  Digitálicos Utilizadas no tratamento de desordens neurológicas, cardiovasculares e neoplásicas, bem como antimicrobianos. Contaminação, ação citotóxica, produção de PGE2, mecanismos de regulação, hipersensibilidade Rash mobiliforme simétrico com eosinofilia (25%), doença do soro, dermatite esfoliante. Início 7-10 dias após início da medicação. Resolução da febre 48-72h ou 3-5 meias-vidas após descotinuidade do uso. Retorno da febre poucas horas após reinício da droga.

Etiologia Alterações da imunidade celular, neutropenia cíclica (21d) Pancreatite Sarcoidose Hepatite crônica Ricketsiose Tromboembolismo pulmonar, tromboflebite, hematoma PFAPA (febre, estomatite, faringite e adenopatia cervical periódicos) Síndromes hemorrágicas Intoxicação

Etiologia Febres periódicas hereditárias: febre familiar do Mediterrâneo (serosite), hiperimunoglobulinemia D, alterações da imunidade inata, familial cold autoinflammatory syndrome, síndrome de Muckle–Well, síndrome de inflamação multissistêmica neonatal Desidratação, displasia ectodérmica anidrótica, disautonomia familiar (Riley-Day) Tireotoxicose, feocromocitoma, insuficiência adrenal, diabetes insipidus Febre de origem central Doenças metabólicas (etiocolanolona)

Etiologia Febre de origem indeterminada benigna Hipertermia essencial habitual Febre psicogênica Febre factícia Munchausen por procuração

Diagnóstico Pediatrics (1993) – Quais perguntas devem ser obrigatoriamente feitas quando a queixa principal é febre? Idade (faixa etária de risco)  20% Duração e intensidade da febre (>39,5 ºC, <36 ºC)  13,5% Tremores Diminuição do apetite (81%) Alterações no comportamento e na disposição (93%) Sintomatologia após diminuição da febre com antitérmicos Sintomas localizatórios

Diagnóstico História clínica Idade < 6 anos  infecções localizadas, ARJ, leucemia > 6 anos  tuberculose, DII, colagenoses, linfoma Residência anterior e atual, viagens, hábitos pessoais, contato com pessoas com sintomas semelhantes ou com diagnóstico de doença contagiosa Contato com animais Aves: pneumonite de hipersensibilidade Fezes de aves e morcegos: histoplasmose Picadas de insetos: arboviroses, doença de Chagas Banhos em lagoas: esquistossomose

Diagnóstico História clínica Cirurgias, colocações de próteses, doença dentária, doenças crônicas, doenças imunodepressoras, transfusão de sangue Hábitos alimentares, ingestão de alimentos incomuns Ingestão e contato com terra Condições sanitárias, imunizações Uso de medicações, inclusive tópicas Antecedentes familiares, ascendência

Diagnóstico Exame físico Documentar a febre e sintomas associados Estado geral, atividade, presença de sudorese, rash cutâneo, petéquias, hemorragias periféricas Exame oftalmológico conjuntivite hemorragia conjuntival em petéquias coriorretinite lacrimejamento, uveíte ptose reflexos pupilares reflexo corneano, ausência de lágrimas

Diagnóstico Exame físico Exame da mucosa nasal, palpação dos seios da face Candidíase, hiperemia faríngea, dentes Ausculta cardíaca Palpação de cadeias de linfonodos Palpação de músculos, ossos e articulações Reflexos profundos Exame da região perineal

Diagnóstico Exames laboratoriais Hemograma completo Urina 1, bacterioscopia, urocultura Tempo de hemossedimentação, proteína C reativa Bioquímica (enzimas hepáticas, bilirrubinas, DHL) Hemocultura (aeróbios) Sorologias: Epstein Barr, citomegalovírus, toxoplasmose, calazar, salmonelose, febre tifóide,brucela, paracoccidioidomicose, Chagas, tularemia, brucelose, leptospirose, ricketsiose, HIV, ASLO, VDRL FAN, fator reumatóide, eletroforese de proteínas

Diagnóstico Exames laboratoriais Pesquisa de hematozoários em gota espessa PPD, pesquisa de BAAR EPF, pesquisa de sangue oculto nas fezes Exame da medula óssea com culturas para bactérias, micobactérias e fungos Exame do líquido céfalo-raquidiano Biópsia Broncoscopia, laparoscopia, mediastinoscopia, endoscopia digestiva Testes cutâneos (tricofitina, candidina, Aspergillus)

Diagnóstico Exames de imagem Radiografias: tórax, seios da face, abdome. Tomografia computadorizada de tórax Ultra-sonografia e tomografia abdominal e pélvica Ressonância magnética Ecocardiograma transtorácico e trans-esofágico Cintilografia com Gálio-67 ou Índio-111

Febre de origem indeterminada Tuberculose Causa isolada mais comum. Formas miliar e extra-pulmonar (ganglionar, renal, hepática, intestinal, óssea) Endocardite Hemocultura negativa em 2-5% Próteses valvares, uso prolongado de antibióticos, usuários de drogas  fungos

Diagnóstico INFECÇÃO SIM  PCR > 100mg/l, teste com naproxeno negativo, leucocitose com desvio à esquerda NÃO  duração superior a 3 meses NEOPLASIA SIM  teste do naproxeno positivo, perda de mais de 1kg de peso corporal por semana, eosinofilia NÃO  mialgia, artralgia, duração superior a um ano

Diagnóstico diferencial Hipertermia: elevação da temperatura corporal com o centro termorregulador ajustado para temperaturas normais. Excesso de calor ambiental Produção endógena de calor Incapacidade de perda de calor (desidratação hipernatrêmica, atropina) Não responde a antipiréticos e os sintomas que habitualmente acompanham a febre estão ausentes.

Tratamento Evitar o uso de antimicrobianos como antipiréticos. Hospitalização: impossibilidade de realizar exames complementares ambulatorialmente, necessidade de observação mais cuidadosa do paciente, alívio da ansiedade dos pais.

Tratamento Não existe risco na febre moderada, a não ser em crianças muito debilitadas, cardiopatas, com insuficiência respiratória ou suscetíveis a convulsão febril. Febre > 41ºC deve ser sempre tratada. Meios físicos (banho, compressas), hidratação Medicamentos antipiréticos Não existe demonstração de que a terapia antipirética aumenta o risco ou piora a evolução das infecções virais ou bacterianas comuns.

Tratamento

Tratamento Terapia empírica? Obscurecimento do quadro clínico Efeitos colaterais Doenças graves rapidamente progressivas. Doenças crônicas em que a maioria das possibilidades diagnósticas foi excluída e em que a etiologia mais provável tem tratamento eficaz. Artrite reumatóide juvenil (salicilatos, fenilbutazona, corticóide), febre familiar do mediterrâneo (colchicina).

Prognóstico Dependente da doença de base Em 25% dos casos, nenhum diagnóstico é firmado após extensa investigação. Na maioria, a febre desaparece espontaneamente.

Desfecho?

Diagnóstico Exames laboratoriais Hemograma: anemia hipocrômica microcítica (7.4 - 9.2), anisocitose, poiquilocitose, leucocitose (17 - 21mil, 44 - 63%seg, 11-58%linf, 9-3%bastões, 1-2%eos, mono 0-10%) Urina 1, bacterioscopia, urocultura – normais PCR: 3.82, VHS: 88mm Bioquímica em alterações Hemocultura – sem crescimento bacteriano Sorologias: toxolpasmose IgM e IgG negativos, CMV IgM e IgG negativos, monoteste negevativo, calazar negativo, HIV não reagente, Epstein Barr IgG e IgM negativos FAN não reagente, fator reumatóide <20, COOMB direto negativo

Diagnóstico Relato de punção de medula óssea normal. Exames laboratoriais Eletroforese de hemoglobina: hemoglobina A1 98.1%, hemoglobina A2 1.9%, hemoglobina fetal -. Hemoglobina S -, hemoglobina C -. Proteínas totais 7.4, albumina 2.67 g/dl (36.1%), alfa 1 0.54 g/dl (7.3%), alfa 2 1.71 g/dl (23.1%), beta 1.07 g/dl (14.4%), gama 1.41 g/dl (19.1%), globulina 4.73, relação A/G 0.56. IgA 166.8, IgG 1624, IgM 250.4, IgE 346, alfa-1 glicoproteína ácida 304, C3 184, C4 34.5 TSH 1.06 PPD não reator (0 mm) EPF – negativo para protozoários e helmintos Relato de punção de medula óssea normal.

Diagnóstico Exames de imagem Ecografia de abdome: pequena a moderada hepatomegalia. Aguarda marcação de tomografia computadorizada de tórax. Infectologia pediátrica recomenda discutir novamente o caso após sorologia para mononucleose. Reumatologia pediátrica relata que paciente não apresenta critérios para doenças reumatológicas, sugere coleta de capsídeo viral para Epstein Barr. Cirurgia geral recomenda investigação ambulatorial. Avaliação olftalmológica normal.

Obrigada!