Luiz Maurício Pinheiro Fernandes Ecos do ADA / 2009 New Orleans, 5-9/Junho Luiz Maurício Pinheiro Fernandes

Novos Tratamentos

Antagonista de receptor IL-1β Insulina Oral – Abordagem Terapêutica Inibidores SGLT-2 Agentes anti-inflamatórios

Antagonistas IL-1β IL-1β – citocina pró-inflamatória relacionada à destruição de ilhotas (DM1) Observada em extratos pancreáticos de DM2 Antagonista compete com receptor,  apoptose pela hiperglicemia Reduz inflamações leves? Melhora função de célula beta (inflamação “intra-ilhota”)? Melhora da sensibilidade à insulina? Não procede

NEJM 2007,356:1517-28

Incremento nos níveis de insulina e pepC NEJM 2007,356:1517-28 Melhora nos marcadores inflamatórios

Insulina Oral – Análise Racional O mais importante é minimizar os efeitos indesejáveis e não a via de administração Rota mais fisiológica – Sistema porta-hepático Opções: Insulina humana com incrementadores de absorção? Insulina modificada Insulina humana com direcionamento hepático

Insulina Oral – Análise Racional Desafios: - Digestão gástrica, mucina, barreira mucosa - Biodisponibilidade - Variabilidade da ação hipoglicemiante - Horários de administração em relação às refeições - Necessidade de estudos “open-label” – não há outro padrão-ouro comparativo -Segurança: hipoglicemia, infecção, sensibilização

Inibidores SGLT-2 (sirtuinas) 90% da reabsorção no túbulo cont. proximal DM2 tem maior expressão de SGLT2 e GLUT2 Na+ Na+ SGLT2 K+ Glicose GLUT2 glicose

Glicose plasmática Glicose excretada Glicose reabsorvida Glicose reabsorvida

Sirtuinas Phlorizin Dapagliflozin (Fase 2b) – Diabetes Care (2009) 32/4:650-657 Remogliflozin Sergliflozin – J Pharm Exp Ther 2007;320, 323-30 TA-7284 BI-10773 ISIS388626 (anti-sense) T1095 www.clinicaltrials.gov

Sirtuinas – Considerações Negativos Poliúria Distúrbio eletrolítico ITU bacteriana Infecção fúngica Efeitos Inesperados  hematócrito Positivos Perda de peso (75g=300kcal)  Risco de hipoglicemia  Pressão arterial? Independe da insulina (DM1?)

Anti-inflamatórios - Salsalato (disalcid) Aspirina promove sensibilidade à insulina em roedores obesos – Yuan, Science (2001) - TINSAL-T2 – Shoelson&Goldfine J.Clin.Invest 2006, 116:1793-1801 “Target Inflamation with Salsalate in Type 2 Diabetes, a NIDDK sponsored trial”

Diabetes Care 2008;31:289

Mudanças de Estilo de Vida que Perduram Evidências dos Estudos de Prevenção China´s Da Qing Diabetes Prevention Study Finnish Diabetes Prevention Study Diabetes Prevention Program Outcomes Study Look AHEAD

Da Qing DPS

577 adultos com IGT observados em 1986-92 3 grupos (dieta, exercício, dieta+exercício) X Controle 2006 nova avaliação para analisar persistência dos efeitos da intervenção Desfechos primários: Evolução para DM, DCV Incidência e mortalidade), mortalidade total 51% incidência de DM ([HRR] 0∙49; 95% CI 0∙33−0∙73) durante intervenção 43% incidência após 20 anos (0∙57; 0∙41−0∙81) Incidência anual média de DM 7%X11%, após 20 a 80%X93% Grupo intervenção sofreu 3.6 anos menos de DM Sem diferenças significativas para desfecho DCV ou mortalidade total (limitação estatística para determinação) Lancet 2008; 371: 1783–89

Finnish Diabetes Prevention Study

Fase do estudo original = 4 anos de seguimento Pacientes obesos+IGT, 172M/350F Mudanças de estilo de vida ( peso,  ingesta de gordura saturada,  ingesta de fibras, exercícios) vs. Controle (p<0.001) de progressão para DM de 4.3 X 7.4 / 100 pessoas Após término, observação por mais 3 anos = 7 anos Grupo da intervenção persiste com menor progressão, 4.6 X 7.2 / 100 pessoas (p<0.0401) Lancet 2006; 368: 1673–79

5000 participantes entre 45 e 75 anos 7ª revisão – 29/04/2009 5000 participantes entre 45 e 75 anos DM2, IMC > 25, 11anos e meio de follow-up Perda sustentada de 7% Caminhadas mínimas de 175 minutos semanais Destaque para dietas individualizadas Uso de “shakes” como substituto de refeição

Diabetes Prevention Program Outcomes Study

50% minorias Objetivos: Avaliar a durabilidade da intervenção do DPP DPPOS – Fase III 50% minorias Objetivos: Avaliar a durabilidade da intervenção do DPP Determinação do curso clínico e precisar QUANDO ocorre a abertura do quadro , observando particularmente DCV, fatores de risco/aterosclerose e doença microvascular Observar minuciosamente a diferença entre ♂ e ♀ / minorias

Obrigado!!!!