Inativação do Cromossomo X Monitores: Mariana Coelho Paloma Cruz Rodrigo Teixeira

Introdução É UM MECANISMO NORMAL!!! Início do desenvolvimento embrionário; Compensação de dose; Homens X Mulheres (células somáticas). É UM MECANISMO NORMAL!!!

Corpúsculo de Barr

Características do Processo Hipótese de Lyon: Nas células somáticas femininas, apenas um cromossomo X é transcricionalmente ativo; A inativação ocorre cedo na vida embrionária (13°-16° dia); É um processo aleatório e fixo.

Determina um mosaicismo somático.

Mosaicismo Somático

Cor de pelagem ligada ao X, com mosaico de manchas. Exemplos Cor de pelagem ligada ao X, com mosaico de manchas. O alelo para pelagem preta reside num X, enquanto o alelo para pelagem amarela reside no outro X.

Processo de inativação do X Xic (centro de inativação do X): Localizado em Xq13. Contém o gene XIST. Xist (X-inactive-specific transcript): É essencial para a função do Xic na iniciação da inativação do X, mas não é capaz de manter esse processo. É expresso apenas pelo alelo do X inativo.

Processo de inativação do X Produto de XIST  RNAm  envolve X, inativando-o (complexo RNA de XIST/corpúsculo de Barr). Expressão de XIST  silenciamento de outros genes desse cromossomo. A ação do XIST sofre influência de outros genes: Tsix (presente em Xic, regula o gene XIST); Xce (escolha do cromossomo X ativo).

Retomando... O Xic é um locus extremamente complexo! Iniciação do processo de inativação: controle pelo Xic. Ele é quem decide quais os cromossomos X serão inativados. Produz o transcrito Xist-RNA que encobre o X e inicia o silenciamento, ocorrendo com uma cascata de mudanças na cromatina. O Xic é um locus extremamente complexo!

Xic e XIST

Processo de inativação do X Primeiras linhagens celulares embrionárias:  XIST em níveis baixos em ambos os cromossomos até a escolha do cromossomo a ser inativado. A seguir:  XIST inicia processo, o qual deve ser mantido através de mecanismos específicos nas linhagens celulares subseqüentes.

Processo de inativação do X Uma vez estabelecida a inativação de um dos X de uma célula, ela pode ser mantida sem a presença de XIST. XIST INATIVAÇÃO DO X X Células embrionárias Células somáticas

ATENÇÃO! XIST ativo X inativo XIST inativo X ativo

Fish: localização do XIST RNA no cromossomo X inativo.

Epigenética É o estudo das mudanças funcionais dos genes que são mitótica ou meioticamente herdáveis, mas não ocasionam uma mudança na seqüência do DNA. Ex: Metilação.

Manutenção da inativação - METILAÇÃO XIST determina o padrão de inativação e inicia o silenciamento dos genes do cromossomo X Para a manutenção da inativação:  Metilação!!! A metilação é um processo primariamente normal de inativação de diversos tipos de genes.

Manutenção da inativação A metilação também está relacionada com a expressão do XIST. Cromossomo X ativo: XIST hipermetilado Ausência de expressão Ação de histonas.

Genes que escapam à inativação Expressam-se em ambos os cromossomos X. Cerca de 25%; maioria em Xp. 15% estão ativos em todas as células e 10% estão ativos em algumas células e inativos em outras. Alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos.

Genes que escapam à inativação Região pseudoautossômica: homologia e crossing over com cromossomo Y. Região com cópia correlata no Y, mas sem crossing over. Região sem cópia correlata e sem crossing over com o Y.

Genes que escapam à inativação Conseqüências clínicas: Síndrome de Turner (45,X).

Perfil da inativação

Genes que escapam à inativação

Falhas na inativação X Em células embrionárias após o 13º-16º dia, a não inativação de um dos cromossomos X é um evento letal. Em células somáticas é um evento raro, podendo ocorrer em células normais ou neoplásicas.

Inativação Não-Aleatória Lyonização seletiva: Preconiza a inativação do cromossomo X que tem uma mutação. Anomalias do X são melhores toleradas que as anomalias similares dos autossomos.

Inativação Não-Aleatória Lyonização negativa: Preconiza a inativação do X normal. Heterozigotas manifestantes para Hemofilia (A e B), Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), Daltonismo, Síndrome de Wiskott-Aldrich, distúrbios oculares ligados ao X.

Inativação Não-Aleatória

Mutação em XIST – alteração no processo! Inativação Não-Aleatória Mutação em XIST – alteração no processo!

Gametogênese No processo de formação dos gametas femininos (oocitogênese), há a reativação do cromossomo X previamente inativo nas células diplóides somáticas. A enzima ativa na reativação do X é a 5-azacitidina, a qual inibe a metilação da citosina.

Gametogênese A ausência de metilação torna o X ativo novamente. A reativação ocorre simultaneamente à diminuição da expressão do gene XIST.

FIM!