Polipose Adenomatosa Familiar

Ana Paula Pfitscher Cavalheiro Fernanda de Araújo Weber André Luís Alves Fraga Elisa Schneider Fernanda Caraver Fernanda de Araújo Weber

CLÍNICA CLÍNICA CLÍNICA

DESCRIÇÃO DESCRIÇÃO século XVIII – década de 80 (patogênese mol.) tendência herdada para o desenvolvimento de inúmeros pólipos colônicos, com predisposição para malignização  7 – 36 anos (16)  34 – 43 anos (39)  93% tem CA aos 50a

PADRõES DE HERANÇA E PREVALÊNCIA PADRõES DE HERANÇA & PREVALÊNCIA desordem autossômica dominante penetrância  100% aos 40 anos, com expressividade extremamente variável até 1/3 dos afetados não possuem HF 130.000 casos/ano nos EUA – Prevalência ? judeus Ashkenazim – 6% (até 28% se H.F.) independe de sexo e raça

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS doença pré-maligna, onde 1 ou + pólipos progridem de displasia para câncer nos portadores não tratados fenótipos:  FAP clássica  FAP atenuada  Síndrome de Gardner  Síndrome de Turcot

SINTOMATOLOGIA SINTOMATOLOGIA sangue rutilante às evacuações; diarréia / constipação, sem outras causas; dor em cólica na região gástrica; distensão abdominal; perda de peso; astenia; malignidade; manifestações extra-colônicas.  Síndrome de Gardner

MANIFESTAÇÕES EXTRA-COLÔNICAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-COLÔNICAS pólipos gástricos  baixo potencial de malignidade  adenomatosos no antro (10% dos pacientes com FAP) ou hamartomatosos nas gl. fúndicas (50%) pólipos adenomatosos do intestino delgado  50 – 90% dos pacientes com FAP  2º e 3º porções do duodeno (papila maior)  malignização em 14 a 21%  obstrução do ducto pancreático - pancreatite

 crescimentos ósseos – crânio e mandíbula osteomas  crescimentos ósseos – crânio e mandíbula  geralmente não malignizam anormalidades dentárias  Atraso na dentição, ausência congênita de 1 ou mais dentes, dentes supranumerários, cistos dentários e odontomas  17% vs 1-2%

hipertrofia congênita do epitélio pigmentar da retina (HCEPR)  lesões benignas, discretas, planas e pigmentadas, com despigmentação circunjascente  múltipla/bilateral vs única/unilateral  Gardner lesões cutâneas benignas  cistos epidermóides e fibromas  qualquer localização

tumores desmóides  proliferações de miofibroblastos em matriz de colágeno em 10% dos pacientes (risco 852 X > se FAP)  relacionados ao APC mesmo se esporádicos  causa importante de mortalidade  intra-abdominais ou murais  após cirurgias ou traumas  benignos; não metastatizam, porém comprimem, obstruem ou invadem, causando grande morbidade  11% de toda a mortalidade dos pacientes com FAP

síndrome Marfan-like (?) massas adrenais  7 – 13% dos pacientes hepatoblastomas  crianças de 0 a 7 anos síndrome Marfan-like (?) cânceres extra-colônicos  CA duodenal  CA gástrico – risco 10 X > se FAP; 50% dos orientais vs 0,5% dos ocidentais  CA de tireóide – 2%, + mulheres, 28 anos (12 – 62)

FAP ATENUADA FAP ATENUADA < 100 pólipos, sincrônicos ou metacrônicos localização mais proximal no cólon média de 50 – 55 anos no diagnóstico de CA pode ter manifestações extra-colônicas, mas desmóides e HCEPR são raros HF freqüentemente é mista

SÍNDROME DE GARDNER SÍNDROME DE GARDNER discute-se se constitui-se em outra entidade polipose adenomatosa colônica (e, às vezes, gástrica ou do delgado), osteomas craniofaciais, tumores de tecidos moles (cistos epidermóides, fibromas e tumores desmóides) e HCPER CA de tireóide – 100 X > que população

SÍNDROME DE TURCOT SÍNDROME DE TURCOT rara tumor cerebral primário com múltiplos adenomas colo-retais normalmente tumores malignos, principalmente meduloblastomas

AS BASES MOLECULARES AS BASES MOLECULARES AS BASES MOLECULARES

O GENE APC O GENE APC está no cromossoma 5q21-22 possui 15 exons seus 8532 pb codificam uma proteína de 2844 aa o exon 15 é o maior, correspondendo a ¾ da região codificadora

A PROTEÍNA APC A PROTEÍNA APC ocorre em diversas formas, podendo ter entre ± 90 a 300 KDa. forma homo e heteroligômeros está presente em diversos tecidos humanos em células epiteliais e mesenquimais.

A PROTEÍNA APC A PROTEÍNA APC encontra-se no citoplasma acumulada nas regiões marginais ou subapicais. em células como o fibroblasto, céls mamárias e colo-retais, está também numa pequena região do núcleo, o nucléolo. tem localização diferente em células da mesma linhagem.

FUNÇÃO DA PROTEÍNA APC FUNÇÃO DA PROTEÍNA APC a sua principal função é como supressora tumoral liga-se a uma proteína citoplasmática, a -catenina, participando nas aderências celulares e na transcrição do DNA participa da mitose na junção do fuso mitótico e na regulação da divisão do centrômero

A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC normalmente, na falta de um sinal extracelular, a proteína APC se liga à proteína citoplasmática -catenina. essa ligação proporciona a destruição intracelular da -catenina.

A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC O bloqueio da destruição (via Wnt) deixa a -catenina livre podendo ter 2 destinos: Com a -catenina, liga-se à caderina, uma prot transmembrana, e faz a aderência intercelular. Com o TCF, ela entra no núcleo e ativa os genes que promovem a proliferação celular ou inibição da apoptose.

O APC E A -CATENINA O APC E A -CATENINA Normalmente, a expressão da -catenina é maior nas criptas e  à medida que a cél amadurece. Já a presença do APC é maior nas vilosidades. Esse aumento impede a proliferação celular e favorece a diferenciação.

Então... A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC A FUNÇÃO CITOPLASMÁTICA DO APC A ativação da -catenina por falta da proteína APC (que está mutada) resulta num aumento das células proliferativas e numa diminuição da diferenciação.

A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC Além do defeito na proteína APC (que resulta em acúmulo de -catenina), muitas células cancerosas do colo têm o número errado de cromossomos. O APC está envolvido na estabilidade do cromossomo e na mitose.

A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC A proteína APC, na metáfase, interage com os microtúbulos e com a prot. EB1, associando-se ao cinetócoro. Células com APC mutante têm muitos microtúbulos que falham em se conectar aos cinetócoros, resultando em defeitos na segregação cromossômica.

Então... A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC O APC tem uma dupla função na mitose: ligar apropriadamente o fuso mitótico ao cinetócoro e regular a divisão do centrômero quando ele interage com a proteína tubulina. Defeitos causam alterações numéricas (não-disjunções) e estruturais (translocações).

A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC A FUNÇÃO NUCLEAR DO APC

PATOGÊNESE PATOGÊNESE Pacientes com mutações no APC presentes desde o nascimento não desenvolvem necessariamente câncer colo-retal. Há simplesmente um risco muito maior para essas pessoas do que para a população em geral. O ambiente influencia, como por ex., a alimentação (alta ingesta de lipídios).

PATOGÊNESE PATOGÊNESE O APC seria um sentinela da proliferação do epitélio, mantendo um número constante de células em renovação. Se outras mutações potencialmente cancerígenas ocorrerem antes de uma mutação no APC, elas não iniciam eficientemente o processo neoplásico.

PATOGÊNESE PATOGÊNESE A propensão para a ocorrência de neoplasia não é devida apenas ao acúmulo de mutações, sendo mais importante a ordem em que elas ocorrem.

PREFERÊNCIA PELO EPITÉLIO COLO-RETAL Embora o APC seja amplamente expresso (ex.: pâncreas, pulmão, rim, mamas), ele pode funcionar como sentinela apenas no colo. Em outras células, a sua função pode ser redundante ou menos importante, onde diversos genes fazem o papel de sentinela.

MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR Hipótese de Knudson (dos dois eventos) Outras hipóteses sugerem que não são necessárias duas mutações no APC para iniciar o crescimento tumoral. São elas: Função Dominante Negativa Haploinsuficiência

HIPÓTESE DE KNUDSON HIPÓTESE DE KNUDSON Foi formulada em 1971 para explicar a formação do retinoblastoma hereditário. Seria a ocorrência de uma segunda mudança genética em genes supressores tumorais de cromossomos que já possuem um primeiro evento por hereditariedade Isso causa perda de função do gene e conseqüente formação de tumor.

HIPÓTESE DE KNUDSON HIPÓTESE DE KNUDSON Entretanto, é relativamente raro encontrar células tumorais no CCR com ambos alelos APC nulos.

FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA O alelo mutante interferiria na ação do alelo normal. Esse fenômeno ocorre em proteínas multiméricas, como o APC. Entretanto, esse modelo não explica a presença do segundo evento.

FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA FUNÇÃO DOMINANTE NEGATIVA

EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA O efeito de haploinsuficiência ocorre quando a quantidade total do produto gênico é crucial na determinação do fenótipo. Os 50% produzidos pelos indivíduos heterozigotos não seriam suficientes para o funcionamento normal. É possível que a tumorigênese ocorra somente se os níveis de APC desçam até certo limiar.

EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA EFEITO DE HAPLOINSUFICIÊNCIA Normalmente, uma cópia do APC é suficiente para manter níveis de proteínas acima do limite para que ocorra um crescimento anormal celular. Entretanto, em momentos específicos como num rápido crescimento ou reparo celular, um único alelo normal não seria capaz de produzir suficiente quantidade de proteínas normais (apenas ¼ dos dímeros seriam completamente normais).

MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR MODELOS DE FUNÇÃO DO APC NO CCR Provavelmente, todas as possibilidades descritas por essas hipóteses contribuem em parte para a formação do tumor, não sendo nenhuma completamente falsa.

MUTAÇÕES MUTAÇÕES MUTAÇÕES

MUDANÇAS GENÉTICAS NA FAP E CCR oncogene (KRAS) genes supressores tumorais (APC, SMAD4, Tp53)

GENE APC GENE APC desencadear a cascata de eventos que eventualmente levam a transformação maligna no intestino grosso inativação do gene APC é geralmente um dos eventos mais precoces na tumorigênese colo-retal heterozigose (perda na região 5q21)

ATÉ 1996... ATÉ 1996... 737 mutações no gene APC  332 são germinativas (ocorrência de FAP)  402 somáticas (transformação maligna dos adenomas)

TIPOS DE MUTAÇÕES TIPOS DE MUTAÇÕES formação de uma proteína APC truncada (com perda de função)  mutação nonsense (30%)  mutação frameshift (68%)  maioria ocorre na primeira metade da região codificadora do gene

LOCAIS DAS MUTAÇÕES LOCAIS DAS MUTAÇÕES Mutações germinativas  2 códons hotspots : 1061 e 1309 Mutações somáticas  2 códons hotspots: 1309 e 1462 Mutation Cluster Region (MCR) : entre 1284 e 1580 do gene

CÓDON 1309 CÓDON 1309 repetição AAAAG evento mutacional: a deleção de 5 pb  stop códon logo após a deleção 7 eventos mutacionais = seqüência mutada (não se sabe qual é a origem da mutação, e se condiciona que cada evento possa ser diferente de um tumor para outro) códons 1308, 1307 ou 1306

CÓDON 1061 CÓDON 1061 repetição AAAAC. evento mutacional: deleção de 5 pb  stop códon logo após a deleção. 4 diferentes eventos mutacionais = seqüência mutada.

MUTAÇÕES GERMINATIVAS

MUTAÇÕES GERMINATIVAS MUTAÇÕES GERMINATIVAS causadoras da FAP fenótipos que diferem:  penetrância,  severidade dos pólipos  expressão de características extra colônicas > dos pctes com FAP  mutações germinativas na extremidade 5´do gene APC

~ 95% são frameshift (67%) ou nonsense (28%) 2 HOTSPOTS:  códon 1309  17%  códon 1061  11% ~ 95% são frameshift (67%) ou nonsense (28%)

HOTSPOTS HOTSPOTS 1061 1309

MUTAÇÕES SOMÁTICAS

existência em adenomas de pacientes tanto FAP / não FAP  inativação do gene APC por duas mutações esteja geralmente envolvida no desenvolvimento do adenoma adenoma  carcinoma avançado é associado  c/ perda de heterozigose (LOH)  inativação de múltiplos genes supressores de tumor (mutação e LOH)

Importante !!!  passo inicial na tumorigênese colo-retal no FAP  mutação de ambos alelos do APC  passo inicial na tumorigênese colo-retal no FAP  APC pode ser classificado como um gene sentinela

MUTAÇÕES DA  – CATENINA E APC

mutações ambos APC ou -catenina tumorigênese não há evidência de que mutações germinativas da -catenina predispõem tumores colo-retais  alguns cânceres de intestino apresentam mutações no exon 3 da -catenina sem terem mutações no APC

sugerem que mutações na -catenina possam substituir parcialmente as mutações no APC, mas mutações adicionais são necessárias para que o adenoma com mutação na -catenina progrida para carcinoma

CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO CORRELAÇÃO GENÓTIPO-FENÓTIPO

correlações sÍtio de mutação e fenótipo, não se explica toda a variação observada grande variação clínica observada entre os portadores de alguma mutação do APC, mesmo entre membros da mesma família interação entre genética e fatores ambientais

CORRELAÇÕES BEM ESTABELECIDAS CORRELAÇÕES BEM ESTABELECIDAS FAP atenuada:  relacionada com mutação na porção 5´ (5´para o códon 158), exon 9  extremidade distal 3´do gene APC

FAP clássica:  mutação + freqüente: códon 1309  associada c/ elevado nº adenomas colônicos em idade precoce (média de idade de 20 anos)  mutações entre os códons 168-1580 (excluindo o 1309)  apresentam sintomas numa média de idade de 30 anos  mutação 5´do códon 168 e 3´do códon 1580  se apresentam com uma idade média de 52 anos

Características extra-colônicas:  osteomas e cistos epidermóides  significativamente + freqüentes mutações nos códons 1395-1493  hepatoblastoma e câncer cerebral  observado apenas nos pctes c/ mutação entre os códons 457-1309

 HCPER  associada c/ mutação entre os códons 463-1387  ausência de HCPER  associada c/ mutações entre os códons 1444-1578  câncer de tireóide  mais relacionado c/ mutações na porção 5´do códon 1220

. tumores desmóides  mais freqüentes. em mutações códons 463-1580  tumores desmóides  mais freqüentes em mutações códons 463-1580. Foram achados em:  20% dos pacientes c/ mutação na porção 5´do códon 1444  49% dos c/ mutação na porção 3´do códon 1444  61% dos c/ mutação entre os códons 1445-1580

DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO

DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO Diagnóstico Precoce  detecção, prevenção e tratamento antecipados do câncer  tranqüilização de um paciente sem pólipos

DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO anamnese: exame físico:  maioria é assintomática, pode haver perda de sangue oculto  Diarréia, dor abdominal, hematoquezia, história familiar de polipose ou câncer de cólon. exame físico:  abdome, pele e mucosas  exame de fundo de olho: HCPER diagnóstico precoce

DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO sigmoidoscopia flexível:  primeiro teste usado para determinar a parte distal do cólon  permite determinar a presença de pólipos ou câncer  permite realização de biópsia para exame microscópico

DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO colonoscopia: enema baritado:  permite a visualização de um segmento maior do cólon  permite a realização de biópsia para exame microscópico enema baritado:  solução de bário é inserida no cólon como enema, permitindo o delineamento e a visualização dos pólipos à radiografia  não deve ser realizado em gestantes devido ao risco de radiação ao feto

DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO

DIAGNÓSTICO CLÍNICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO Outras características podem ser sugestivas de FAP clássica ou FAP atenuada:  pólipos gástricos, pólipos adenomatosos duodenais, osteomas, anormalidades dentais, HCEPR

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR indicações:  diagnóstico precoce de membros de famílias de alto risco  confirmação de diagnóstico de FAP em pacientes com achados equivocados  indivíduos com menos de 100 pólipos adenomatosos e um diagnóstico duvidoso de FAP

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR dificuldades:  extensão do gene mutações dispersas  famílias que possuem mutações próprias os testes são realizados no DNA extraído de células brancas de uma amostra de sangue os principais métodos são o Seqüenciamento do Gene, o Teste da Proteína Truncada e a Análise de Ligação

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR seqüenciamento do gene  técnica usada para detectar alteração da seqüência do gene APC  é o método mais preciso  sensibilidade de 95%

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR teste da proteína truncada:  também chamado de teste da proteína sintetizada in vitro  detecta a proteína APC prematuramente truncada (é altamente específico para a detecção de códons de parada)  é o melhor teste para FAP  sensibilidade de 80%  custo de U$ 750 ou U$ 500  limitação: não detecta mutações que não sejam de terminação de tradução

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR análise de ligação:  indivíduos de uma família que herdaram uma cópia mutante do gene herdam polimorfismos particulares de microsatélites ligados àquele alelo  esse método detecta qual variante um determinado indivíduo carrega

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR análise de ligação:  indicações:  múltiplos membros afetados de gerações diferentes  limitações:  família pequena  número requisitado de membros afetados não está disponível  marcadores polimórficos não informativos  mutação espontânea

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR estratégia de diagnóstico:  seqüenciamento do gene ou PTT: só podem ser oferecidos a membros de família em risco se forem detectadas uma mutação no APC ou uma proteína APC truncada  análise de ligação: É considerada quando nenhuma alteração no gene APC for identificada em um membro afetado com o uso dos outros métodos

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR conseqüências positivas:  Indivíduos que não possuem a mutação: não necessitam participar do rastreamento  Indivíduos que possuem a mutação: devem seguir com o rastreamento e serem indicados para cirurgia profilática:  Planejam melhor o futuro  Aceitam melhor as recomendações médicas

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DIAGNÓSTICO MOLECULAR conseqüências negativas:  falha em reduzir a incerteza, devido aos resultados ambíguos  dano psicológico causado pela notícia do resultado positivo  discriminação

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL é feito por testes genéticos moleculares, achados histopatológicos e características fenotípicas desordens hereditárias:  Câncer de cólon hereditário não-polipóide: na maioria dos casos se apresenta com um adenoma solitário que evolui para neoplasia

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL  Síndrome de Peutz-Jeghers: polipose gastrointestinal + pigmentação mucocutânea  Síndrome do tumor hamartoma PTEN  Polipose juvenil: 10 ou + pólipos  Síndrome polipóide hereditária mista: pólipos com histologia mista  Neurofibromatose tipo 1: neurofribromas polipóides ou ganglioneuromas intestinais

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL desordens adquiridas:  Síndrome de Cronkite-Canadá  Hiperplasia nodular linfóide  Polipose linfomatosa  Polipose inflamatória  Tumores colo-retais esporádicos  Polipose hiperplásica (ou metaplásica)

RASTREAMENTO RASTREAMENTO RASTREAMENTO

RASTREAMENTO RASTREAMENTO Inicialmente, deve-se determinar qual mutação está presente no probando afetado por FAP:  mutação não detectada = teste não informativo: não é possível oferecer teste preditivo aos parentes assintomáticos em risco

RASTREAMENTO RASTREAMENTO  mutação detectada: os parentes podem ser testados:  Teste negativo: exclusão de FAP, o indivíduo possui risco semelhante ao da população para desenvolvimento da desordem e pode ser dispensado do seguimento  Teste positivo: confirma o diagnóstico de FAP, os pacientes devem fazer avaliação endoscópica anualmente

RASTREAMENTO RASTREAMENTO O rastreamento de pacientes portadores de mutação possibilita um melhor planejamento em relação à época e ao tipo de cirurgia a ser realizada A colonoscopia isoladamente não é um método seguro o suficiente para prevenir a malignidade colo-retal, e apresenta algumas complicações O rastreamento deve ser acompanhado por um aconselhamento detalhado

RASTREAMENTO RASTREAMENTO tempo de rastreamento:  para pacientes com mutação conhecida é oferecido rastreamento aos parentes de 1º grau a partir dos 11 anos de idade  crianças sintomáticas ou pertencentes a famílias com displasia severa ou carcinomas na adolescência realizam rastreamento mais precocemente

RASTREAMENTO RASTREAMENTO avanços futuros  o sucesso dos estudos em quimioprofilaxia poderá levar a uma mudança nos critérios que definem a melhor idade para o rastreamento de FAP  drogas antiinflamatórias não-esteróides (AINES) podem ter um efeito protetor contra o câncer de cólon, porém apresentam efeitos colaterais gastrintestinais com a administração prolongada

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL objetivo principal  obter informações sobre o estado de saúde do feto em gestação, quando há um risco elevado de nascer uma criança anormal importante  diagnóstico pré-natal revela um resultado normal  pais aguardam o nascimento da criança com mais tranqüilidade

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL Em fetos com 50% de risco de FAP, o exame pré-natal é feito por:  Teste molecular do gene APC se um parente clinicamente diagnosticado tiver identificada uma alteração causadora de doença no gene APC  Análise de Ligação se a família é informativa para marcadores de ligação

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL As técnicas utilizadas para coleta de material para diagnóstico pré-natal de FAP são:  Amniocentese  Amostragem de vilosidades coriônicas  Ultrassonografia

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL Ultrassonografia  técnica altamente sensível  não invasiva  orienta a colheita de material

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL Amniocentese  técnica invasiva de coleta do líquido amniótico por punção transabdominal orientada por ultrassonografia  realizada em torno da 16ª semana (16ª à 18ª) diagnostica, entre outras condições, defeitos moleculares (detectáveis pela análise de DNA)  problemas: apresenta riscos de 0,5 a 1% de perda fetal, podendo causar infecções e outras complicações obstétricas raras

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL Amostragem de vilosidades coriônicas  técnica invasiva alternativa, na qual se coleta pequena quantidade de tecido coriônico com auxílio de ultrassonografia  pode ser feita entre a 9ª e 12ª semanas de gestação  diagnostica, entre outras condições, defeitos moleculares (detectáveis pela análise do DNA)

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL Vantagens:  mais precoce que a amniocentese  resultados citogenéticos podem estar disponíveis imediatamente ou em até 2 dias após a coleta

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL Problemas:  diagnósticos duvidosos e errados  contaminação pelas células maternas  risco de 2 a 3% de aborto  pode causar anormalidade dos membros do embrião se efetuada antes da 9ª semana gestacional

DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL DIAGNÓSTICO PRÉ-NATAL IMPORTANTE!!!  Mesmo que se detecte a mutação no feto, não se pode prever:  a idade de início da doença  o grau de intensidade da doença

ACONSELHAMENTO GENÉTICO

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO CONCEITO: “Conjunto de procedimentos que se destina a informar e orientar indivíduos que apresentam problemas relacionados com a ocorrência ou o risco de ocorrência de uma doença genética na família”

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO principais objetivos:  em relação ao paciente e aos seus pais:  diminuir a angústia e o sofrimento causados pela doença  fornecer diagnóstico médico e suas implicações em termos de prognóstico e tratamento  fornecer dados sobre a etiologia genética e o risco de recorrência para descendentes do paciente, seus pais e outros parentes  ajudá-los a tomar decisões racionais sobre sua reprodução, bem como reduzir a ansiedade e sentimento de culpa

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO consultor genético  profissional treinado para, em conjunto com médicos especialistas na doença, explicar:  as condições hereditárias, tais como natureza, herança e implicações da desordem genética  vantagens e desvantagens do teste genético: - esses profissionais utilizarão a história familiar e os exames genéticos disponíveis para avaliar a condição e o risco genéticos para os membros da família

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO risco para os membros da família:  pais de um probando:  Aproximadamente 75% dos indivíduos com FAP têm um dos pais afetado  Caso a doença do probando seja conhecida: - Avaliar seus genitores com teste molecular do gene APC

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO  Irmãos de um probando: O risco depende da condição genética dos pais:  Um dos pais é afetado risco de 50%  Nenhum dos pais é afetado risco populacional para a doença  Descendentes de um probando Todos os filhos de um indivíduo com FAP têm 50% de chance de herdar a mutação

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO  Outros membros da família de um probando:  O risco depende da condição dos pais do probando: Se um dos pais encontra-se afetado, os integrantes de sua família estão sob risco

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO Questões relacionadas ao aconselhamento genético:  Exame de crianças e adultos assintomáticos de risco  Teste de genética molecular Deve ser considerado em jovens membros da família sob risco, para direcionar a conduta médica Detecta a existência de uma mutação no gene APC ou a ocorrência de uma proteína APC truncada

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO O teste genético pode ser utilizado:  Antes do exame de um componente familiar sabidamente afetado:  Falha em identificar a mutação causadora da doença não elimina a possibilidade de sua existência  Indivíduos devem seguir as recomendações indicadas para supervisão dos membros da família em risco

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO  Quando parentes clinicamente diagnosticados foram submetidos a esse procedimento, com resultado positivo:  Pode ser usado com segurança para esclarecer a condição genética dos membros da família em risco

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO Rastreamento do cólon e teste genético  Indivíduos com risco para FAP clássica  Rastreamento do cólon começa antes dos 10 anos teste genético molecular geralmente oferecido para crianças com mais de 8 anos  Indivíduos com risco para FAP atenuada  Rastreamento do cólon começa aos 18 anos exame genético deveria ser oferecido por volta da mesma idade

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO Banco de DNA  Armazenamento de DNA extraído das células brancas do sangue, para um possível uso futuro  Hipótese que deve ser considerada, pois os conhecimentos sobre a doença provavelmente melhorem no futuro

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO Outras questões importantes a considerar:  Os riscos, benefícios e limitações do teste genético molecular do gene APC devem ser entendidos pelos:  Médicos  Indivíduos que considerarem se submeter ao exame  Recomenda-se o encaminhamento a um consultor genético

ACONSELHAMENTO GENÉTICO ACONSELHAMENTO GENÉTICO  Estabelecimento de um plano em relação à maneira com que os resultados serão dados aos pais e seus filhos  É de grande importância a correta interpretação dos testes moleculares:  A fim de evitar procedimentos desnecessários numa criança que não herdou o gene alterado  Um estudo demonstrou que em quase 1/3 dos pacientes avaliados para FAP, os médicos interpretaram erroneamente o resultado

TRATAMENTO TRATAMENTO clínico  AINE’S (1983): SULINDAC / CELECOXIB  papel ainda indefinido cirúrgico  polipectomia (“tto profilático”) pólipos pedunculados – eletrocauterização pólipos sésseis peq (de 1 a 8 mm) – biopsiados e destruídos

 CA colo-retal – objetivos do tto: remoção completa da lesão com bordas de segurança suficientes para garantir que não haja expansão tumoral remoção da drenagem linfática mesentérica regional (há uma expansão linfática previsível da doença, e alguns pacientes têm acometimento regional sem metástases simultâneas) minimização das conseqüências psicológicas e funcionais da cirurgia Atualmente, vem sendo adotada a retirada total do intestino grosso com anastomose de uma bolsa ileal ao canal anal.

 reposição de genes supressores de tumor: terapia gênica  reposição de genes supressores de tumor: células que sobrevivem adquirem “resistência” maior crescimento tumoral  redução do vol e gravidade, embora sem cura  gene APC = candidato ideal (potente supressor tumoral)  infusão retal por cateter (injeção intra- epitelial) – expressão efêmera (turnover)