PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL NOS PRÉ-TERMOS Quando tratar PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL NOS PRÉ-TERMOS Quando tratar? Visão do Neonatologista Fatos e Mitos Paulo R. Margotto Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com Brasília, 11/6/2013

PCA-Visão do Neonatologista Canal arterial no feto desvia fluxo da circulação pulmonar aorta descendente (para adequada circulação sistêmica fetal - desvio de 90% débito cardíaco direito)

-≤1000g: 55% -PCA sintomática PCA-Visão do Neonatologista No entanto, a persistência do canal arterial (PCA) após o nascimento pode levar a consequências clínicas importantes devido ao -hiperfluxo pulmonar -comprometimento da circulação sistêmica. Possíveis consequências: Hipotensão arterial Deterioração respiratória Hipoperfusão intestinal Hemorragia/isquemia cerebrais Displasia broncopulmonar INCIDÊNCIA <30 semanas: 35% -<28 semanas: 75% -≤1000g: 55% -PCA sintomática

PCA-Visão do Neonatologista Efeito da patência do canal arterial na pressão arterial Evans/Moorcraft (1992) 41 RN <1500g <1000g 1000-1500g p<0.05 Pressão arterial média comparando com sem PCA hemodinamicamente Significativa (PCA hs)

PCA-Visão do Neonatologista Hipotensão refratária Sarkar et al (2007): 290 RN ( ≤30 sem) com hipotensão refratária (90% usaram hidrocortisona entre o 2º e 7º dia) Análise multivariada na determinação de variáveis preditoras de hipotensão refratária na população estudada 7,7

PCA-Visão do Neonatologista Leucomalácia periventricular/ hemorragia intraventricular Shunt E-D por grande PCA “roubo “ ductal padrões anormais de fluxo sanguíneo cerebral (diástole reversa ou ausência de diástole) Flutuação da VFSC (abertura/fechamento do ductus) Com o ductus: aumento da amplitude de cada pulso do fluxo sanguíneo deficiente autorregulação do FSC ruptura dos capilares da matriz germinativa HIV PCA grandes mudanças na VFSC importante na injúria isquêmica e hemorrágica Margotto, 2013 Margotto, 2013 Perlman, 1981;Pladys, 2001

PCA-Visão do Neonatologista No entanto, cuidado com o uso dos inibidores da COX com contagem de plaquetas entre 50 a 100.000/cm3 e hemorragia intraventricular OR: 3.40 [IC a 95%:1.13- 10.29] (análise multivariada) A TROMBOCITOPENIA/DISFUNÇÃO PLAQUETARIA PODEM CONTRIBUIR COM A PATÊNCIA DUCTULAR J Pediatr 2013;-:--- (Áustria) Os inibidores da COX causam inibição completa ou intermitente da síntese de prostaglandina e altera a função plaquetária Não use sem antes avaliar o número de plaquetas! Jaleel, 2013

PCA hemodinamicamente significativa (PCAhs) PCA-Visão do Neonatologista Enterocolite Necrosante (ECN) PCA hemodinamicamente significativa (PCAhs) aumento da circulação pulmonar hipoperfusão sistêmica devido ao escape diastólico (fluxo diastólico reverso na aorta e artéria mesentérica superior Enterocolite necrosante Controvérsias a transfusão sanguínea atua sinergicamente? (a transfusão velocidade do fluxo mesentérico) (Selmmer, 2012) -nutrição enteral e uso de indometacina/ibuprofeno: (sem diferenças em ECN,perfuração espontânea intestinal)(Clyman, 2013) Sellmer 2010;Clyman, 2013

PCA-Visão do Neonatologista Displasia broncopulmonar (DBP) Shunt E-D pela PCA taxa de filtração hidrostática no interstício pulmonar Piora a mecânica pulmonar Prolonga a necessidade de ventilação mecânica Clyman, 2013

PCA-Visão do Neonatologista Persistência do canal arterial (PCA) NO ENTANTO, quais são as Evidências Atuais da Associação destas morbidades com a Persistência do Canal Arterial? FATOS E MITOS!

(o único, de 1978, antes das definições atuais de DBP) PCA-Visão do Neonatologista Displasia broncopulmonar (DBP) Há poucas evidência de ensaio clínicos controlados que dão suporte a associação entre PCA e DBP (o único, de 1978, antes das definições atuais de DBP) Estudos animais (McCurnin, 2008): Exposição a PCA persistente por 2 semanas: não alterou a secreção de surfactante, a permeabilidade epitelial à proteína ou a presença de proteínas inibidoras do surfactante a presença da PCA parece não alterar a expressão de genes pró-inflamatórios ou remodeladores teciduais No entanto o uso de ibuprofeno na PCA melhorou a mecânica pulmonar e os canais de sódio no epitélio alveolar (facilitou a absorção do líquido pulmonar) O efeito do ibuprofeno: mais nos canais de sódio (devido a inibição da atividade da COX) do que no fechamento do ductus Clyman, 2013

dia nos RN de 25-31 semanas (RN <1500g) PCA-Visão do Neonatologista Efeito da persistente (6dias) PCA diagnosticada pelo ecocardiograma no 3º dia nos RN de 25-31 semanas (RN <1500g) Tauzin, 2012 Morbimortalidade no RN com persistente PCA (33 RN com PCA x não PCA (104 RN) Sem diferenças significativas nas taxas de enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, Leucomalácia periventricular, sepse tardia e falha no escreening auditivo E DISPLASIA BRONCOPULMONAR?

PCA-Visão do Neonatologista Efeito da persistente PCA (>6 dias) nos RN de 25-31 seman Sem diferença na incidência de Displasia broncopulmonar! PCA nos primeiros 3 dias de vida é um shunt fisiológico em RN a termo e pré-termo (1 em cada 3 RN de muito baixo peso) Tauzin, 2012

PCA-Visão do Neonatologista Diagnóstico Clínico:os sinais clínicos de PCAhs se manifestam mais tardiamente (4-5 dias) Ecocardiografia (tão logo que possível):precede os sinais clínicos de PCA hs em 1,8 dias Skelton, 1994 -avalia o grau da constrição, o diâmetro do canal arterial, a direção do shunt (E-D, D-E,bidirecional) ( a maioria dos bebês, mesmo nas primeiras 6 horas de vida apresenta shunt puro E-D) -razão AE/Ao (reflete a dilatação atrial esquerda;prevê o tamanho da PCA) ( o diâmetro da aorta é fixo, enquanto o do AE aumenta devido ao maior retorno sanguíneo pulmonar) fechado: 1.17; restritivo:1.21; largamente aberto: 1.61. O ponto de corte é 1.15 (sensibilidade=79% e especificidade = 95% ) -diâmetro do canal arterial: Predição de PCA hs .≥1,5mm:sens 91%; especif 100% (RN<29 sem- No entanto:30%-resol espont (Heuchan, 2012) .>2,2mm: prediz ausência de fechamento (Afiune, 2005) -PDA/LPA ≥0,5:<27sem (9% fech. espont); 27-30sem (27% fech. espont) (Thankavel, 2012) Kluckow, 2012 (VPP de 60%) (VPP de 95%)

PCA-Visão do Neonatologista Definição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL Falta um consenso internacional na definição! Sinais ecocardiográficos relação AE/Ao fluxo aórtico ausente ou reverso, aumento do fluxo diastólico pela artéria pulmonar esquerda, padrão de fluxo ductal diâmetro do canal arterial (>1,5mm, 2mm). Sinais Clínicos Sintomas respiratórios: dificuldade de desmame de suporte ventilatório Hipotensão severa Sinais de insuficiência cardíaca Kluckow, 2012;Zonnenberg, 2012

PCA-Visão do Neonatologista Definição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL Zonnenberg (2012): Metanálise de 67 ensaios clínicos (RN≤30sem e/ou <1500g) Critérios usados para a definição de PCAhs Parâmetros clínicos e ultrassonográficos na definição da PCAhs estudos;/% * * AE/Ao>1,30 Repercussão do tratamento (≤30sem e/ou1500g com PCAhs -dm ductal>1,5mm -fluxo reverso em qualquer vaso Fechamento do ducto Sem redução na morbimortalidade *

PCA-Visão do Neonatologista Definição de PCA hemodinamicamente significativa Sosenko, 2012 (Grupo do Bancalari) presença de hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador

25-27 semanas: PCA aberto em PCA-Visão do Neonatologista Fechamento Espontâneo Idade gestacional -RN≥30sem saudável e 90% com DMH fechamento no 4º dia de vida RN<30sem com severa DMH: em 65% PCA persistente no 4º dia de vida Peso ao nascer RN entre 1000-1500g 35% fechamento no 4º dia de vida;67% no 7º dia de vida (94% antes da alta) RN ≤1000g 21% fechamento no 4º dia de vida; 34% no 7º dia de vida 25-27 semanas: PCA aberto em 80% no 4º dia de vida Clyman, 2012

PCA-Visão do Neonatologista Quem tratar? Quando tratar? Como tratar? TRATAR TODOS OS RN COM PCA NUNCA TRATAR OS RN COM PCA

PCA-Visão do Neonatologista Tratamento Profilático? hemorragia intraventricular grave, porém sem melhora no prognóstico (Schmidt B, 2001; Fowlie, 2010-Cochrane) Sem significância na da hemorragia pulmonar: OR ajustada:0.9; IC a 95% de 0.6–1.2 e p= 0.45). (Schmidt, 2001) Cordero (2007):Profilático (167 RN)/Expectante (167 RN):≥28 sem Indometacina profilatica expõe antieticamente RN que nunca vão vão ter PCA, a efeitos colaterais de drogas Na Europa, somente 5% usam profilaxia (Fanos, 2011)

PCA-Visão do Neonatologista Tratamento Precoce? Sosenko, 2012; 105 RN (500-1250g;27-32sem):PCA sem signif (3 dias-54 RN x 11dias-51RN): sem diferenças entre os grupos quanto à morbimortalidade

NÃO USO DE CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL PCA-Visão do Neonatologista Então, quem deve ser tratado? RN ≤30 semanas/<1000g + Sinais CLÍNICOS/ecocardiográficos hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de tórax com um dos seguintes: hipotensão necessitando de vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou insuficiência respiratória não identificada por outra causa que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador Diâmetro do canal >1,5mm Fluxo reverso em qualquer vaso NÃO USO DE CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL (cort pren) (sem cort pren) Margotto, PR,2011

É HORA DE ACEITAR A HIPÓTESE NULA? PCA-Visão do Neonatologista É HORA DE ACEITAR A HIPÓTESE NULA? Benitz et al (49 ensaios/4728 crianças) Aceitar a Hipótese Nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências. Muitos RN com persistente canal arterial pérvio, particularmente aqueles com peso acima de 1000g podem ter um conduta expectante, porque evoluem bem, sem tratamento especificamente intencionado para o fechamento do canal arterial

PCA-Visão do Neonatologista O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?” JW Kaempf , 2011 Era 1:jan/2005 a dez/2007 (139 RN): mais liberal Era 2:jan/2008 a dez/2009 (72 RN): abordagem mais conservadora -não puderam manter a oxigenação e ventilação adequadas em CPAPnasal ou não poderia ser desmamados da ventilação mecânica.. -ecocardiograma: tamanho do ductus> 2 a 3 mm, shunt esquerdo- direito e alargamento da câmara cardíaca esquerda.

Sem diferença nos desfechos clínicos e no suporte respiratório PCA-Visão do Neonatologista Sem diferença nos desfechos clínicos e no suporte respiratório A tendência ascendente na maior incidência na displasia broncopulmonar (na tabela CLD: chronic lung disease) na Era 2, se válido, exigiria 299 crianças em cada tratamento para alcançar significância

PCA-Visão do Neonatologista Como? IBUPROFENO ORAL! Ibuprofeno oral X venoso: taxa de fechamento com o oral Gokmen, 2011:RN≤1500g: 84,6% x 62% Erdeve, 2012: RN <28 sem;<1000g): 83.3% x 61,7% Ibuprofeno oral x indometacina endovenosa taxa de fechamento Yang, 2013:<1000g:88,5% x 81,8% - p=0.4 Portanto:Ibuprofeno oral: barato, seguro e eficaz (Kluckow, 2013) Dose (3 doses):10mg/kg/5mg/kg e 5mg/kg com intervalo de 24 hs

São necessários mais estudos! PCA-Visão do Neonatologista E quando não for possível o uso de Ibuprofeno ou Indometacina? Intolerância alimentar, contraindicação de nutrição oral, hemorragia gastrintestinal, perfurações intestinais, trombocitopenia, hiperbilirrubinemia grave, em uso de corticosteróide e insuficiência renal aguda Paracetamol endovenoso (tratamento alternativo) Oncel et al, 2013 (Turquia):10 RN (24 sem – 28 sem 3 d; peso:590 – 990 g) Dose:10-15mg/kg/dose de 6/6 h por 3 dias (se necessário, um segundo ciclo) Resultado: fechamento da PCA hs em todos (75% no primeiro ciclo) sem efeitos colaterais (enzimas hepáticas) Mecanismo:O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem dois sítios: o COX (cicloxigenase) e o POX (peroxidade). Se trombocitopenia/distúrbio Hemorrágico/hiperbilirrubinemia inibição Paracetamol oral (Hamermann, 2011) paracetamol Indometacina/ibuprofeno São necessários mais estudos! Allegaert, 2013

A ligação cirúrgica primária não está indicada para a prevenção da ECN PCA-Visão do Neonatologista Ligação cirúrgica versos indometacina profilática Yee et al (2012):Revisão sistemática-10 estudos RN <1500g e/ou IG <32 semanas Enterocolite necrosante (ECN): sem diferenças OR:1,22 (0.67-2.24) Displasia broncopulmonar (DBP) OR:2,19 (1,16-4.15) para ligação cirúrgica Neurodesenvolvimento OR:1,79 (0,98-3,21) para ligação cirúrgica A ligação cirúrgica primária não está indicada para a prevenção da ECN e DBP

PCA-Visão do Neonatologista Ligação cirúrgica: PRECOCE X SELETIVA (RN que falham com a indometacina) Jhavery, 2010 RN <=27 semanas Ligação precoce x seletiva (“tolerante”) Na seletiva. A ligação ocorria se: hipotensão dependente de inotrópico e ou persistente aumento do suporte respiratório Resultado: diminuição da ECN e do deficiente neurodesenvolvimento O atraso na ligação cirúrgica da PCA parece ser benéfica

PCA-Visão do Neonatologista Ligação cirúrgica x indometacina (Cochrane, 2013) Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Malviya MN, Ohlsson A, Shah SS. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;3:CD003951

Severa ROP, mortalidade ou morbidade em relação PCA-Visão do Neonatologista Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network Mirea, 2012: 3556 RN com PCA ≤32 semanas Avaliação: tratamento conservador (16%) Indometacina (57%) Ligação cirúrgica (9%) Indometacina + ligação cirúrgica (18%) Aumento da DBP, ECN, Severa ROP, mortalidade ou morbidade em relação ao conservador

A ligação cirúrgica aumentou a morbimortalidade PCA-Visão do Neonatologista Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network OR significativamente maior para os tratados com ligação cirúrgica somente ou com indometacina e ligação cirúrgica em relação ao tratamento conservador Resultados compostos: OR significativamente maior para aqueles tratados com qualquer ligação cirúrgica versos não e ligação cirúrgica versos indometacina somente Sem diferenças estatística em relação aos tratados com indometacina versos conservador O tratamento com indometacina não teve impacto em relação ao grupo conservador A ligação cirúrgica aumentou a morbimortalidade Mirea, 2012

PCA-Visão do Neonatologista Displasia broncopulmonar (DBP) Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê? Diminuição da expressão dos genes envolvidos na angiogênese Aumento da expressão dos mediadores pró-inflamatórios Diminuição da expressão dos canais de sódio (edema pulmonar, atraso do clearance do líquido pulmonar, sem melhora na mecânica pulmonar) Outras complicações: hipotensão, paralisia de cordas vocais, deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax, infecção, deterioração cardíaca (esta, provavelmente por insuficiência adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013); a milrinona pode ser de valor se débito cardíaco <200ml/kg/min 1 hora após a ligação (Jain, 2012); deficiente autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral (Chock, 2012) No momento: o atraso na ligação parece ser benéfico! Clyman, 2013

PCA-Visão do Neonatologista Ligação cirúrgica. Precoce ou Esperar? O atraso na ligação pode ser benéfico Há um corpo de evidências que sugerem redução significativa de morbidades quando a ligadura é retardada, como: hipotensão e necessidade de suporte inotrópico (Síndrome cardíaca pósligação!) paralisia das cordas vocais displasia broncopulmonar Deficiente neurodesenvolvimento Sehgal,2012; Clyman, 2012; Clyman, 2013

PCA-Visão do Neonatologista Ligation of the Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants: Understanding the Physiology Afif F. El-Khuffash, Amish Jain, and Patrick J. McNamara J Pediatr 2013 (june);162:1100-1006 - da pós-carga VE - da pré-carga VE Súbita queda do débito cardíaco VE Efeito clínico: 6-12 hs após a ligação RN de risco: -<1000g -<26sem DC <200ml/kg 1 h após a ligação (preditor em 100% da síndrome cardíaca pósligação Determinantes fisiológicos da Síndrome Cardíaca pósligação no pré-termo Ao: aorta/LA: átrio esquerdo/LV: ventrículo esquerdo Indicação: critérios clínicos e ecocardiográficos Manuseio pós-operatório: -considerar agentes que reduzam a pós-carga (milrinona) e melhora a contratilidade (dobutamina); considerar volume, hidrocortisona Pode ocorrer em mais de 50%; mortalidade: 33%

PCA-Visão do Neonatologista À LUZ DAS EVIDÊNCIAS ATUAIS, O QUE FAZER?

PCA-Visão do Neonatologista Na tomada de decisão do fechamento da PCA (conduta expectante/medicamentosa/ligação cirúrgica) 1) Identificar subgrupos de RN de risco: -RN <30 semanas -RN<1000g 2) Combinar achados ecocardiográficos + clínicos na definição da PCA hemodinamicamente significativa 3) Ligação cirúrgica: evitar o seu uso precoce no período neonatal Não há no momento evidências de fechar canais arteriais sem repercussões hemodinâmicas, principalmente nos RN> 1000g e muito menos, ligação cirúrgica precoce

Entre Fatos e Mitos, esta é a nossa visão, em 11 de junho de 2013 PCA-Visão do Neonatologista Kaemp, 2011: Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a terapia de fechamento da PCA Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!) Augusto Sola “eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e aparentemente o único benefício que tive através da educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a descobrir a minha própria ignorância” Entre Fatos e Mitos, esta é a nossa visão, em 11 de junho de 2013 OBRIGADO! www.paulomargotto.com.br

Drs. Nelson Diniz, Jorge Afiune, Paulo R Drs. Nelson Diniz, Jorge Afiune, Paulo R. Margotto, Carlos Zaconeta e Kelly Cristina S. Simplício