DIURÉTICOS Farmacologia Aplicada Faculdade de Medicina Veterinária Universidade Castelo Branco Professores: Flávio Graça e Rodrigo Cruz

DIURÉTICOS Os diuréticos são medicamentos que acarretam uma perda global de sódio e água por parte do corpo através de uma ação sobre o rim. São classificados em: Diuréticos Tiazídicos Diuréticos de Alça Poupadores de Potássio Diuréticos Osmóticos Inibidores da Anidrase Carbônica

Tiazídicos Hidroclorotiazida (Clorana) Clortalidona (Higroton) Indapamida (Natrilix)

Modo de ação Efeito diurético: Efeito anti-hipertensivo: Tem moderada ação diurética; Atua inibindo a reabsorção de Na por bloqueio de co- transporte de Na e Cl nas porções proximais do túbulo contorcido distal; Efeito anti-hipertensivo: Inicialmente há perda de Na+ e H2O Hipovolemia relativa do DC [ ] Na+ nas céls. Musc. lisas vasc. [ ] Ca intracel. Livre da reatividade das céls. musc. vasc. à noradrenalina De modo geral a RVP, levando à da PA.

Uso Clínico Antihipertensivo de escolha em praticamente todos os hipertensos (srd x pedigree; jovem x idoso; obeso x magro); Monoterapia em hipertensão estágio I (PA levemente alta); Terapia combinada em hipertensão estágio II (PA alta); Edemas produzidos pela ICC,hepatopatias,sínd. Nefrótica, fármacos; Doses entre12,5 e 25 mg/d os níveis pressóricos e ainda tem efeito benéfico nos eventos cerebrovasculares e coronarianos; Devido ao aumento da reabsorção de Ca no TCD, os tiazídicos têm efeito hipocalciúricologo, são indicados na nefrolitíase por hipercalciúria

Tiazídicos Vantagens: São baratos; Fácil aderência-1 comp. ao dia; Têm efeitos sinérgico ou aditivo a todos os outros anti-hipertensivos; Diminui a incidência de AVC.

Efeitos colaterais Os principais efeitos são dose-dependente; Doses > ou = 50mg/d têm risco de morte súbita; Hipovolemia; Hiponatremia; Hipocalemia; Hipomagnessemia; Hiperglicemia; Hiperlipidemia; Impotência sexual (humanos); Na insuf. Hepática pode haver precipitação da encefalopatia .

Contra-indicações Hiperparatireoidismo secundário; Relativa: Diabético; Gravidez; Amamentação.

Toxicidade Rara, apenas em doses muito elevadas; Hipersensibilidade; Púrpura, dermatite fotossensível, pancreatite, vasculite, diminuição dos elementos figurados.

Diuréticos de Alça Os diuréticos de alça são os mais poderosos de todos os diuréticos, capazes de acarretar a excreção de 15 a 25% do sódio existente no filtrado. Mecanismo de Ação Bloqueiam o sintransporte de Na+ K+ 2Cl- no ramo ascendente espesso da alça de Henle; Aumento do fluxo sanguíneo renal.

Diuréticos de Alça: Mecanismo de Ação

Diuréticos de Alça Nome genérico Nome comercial Freq. de administração Duração da ação Furosemida Lasix (Hoechst) VO/EV 2x/d 3-6h Bumetanida Bumex VO/EV/IM 2x/d 1-4h Ac. etacrínico Edecrin (Merck) VO/EV Torsemina Demadex (BOehringer) 1x/d 8-12h

Diuréticos de Alça: Indicações Edema Agudo de Pulmão; Hipertensão; ICC crônica; Edema da Síndrome Nefrótica; Ascite e cirrose hepática; Converter IRA oligúrica em IRA não oligúrica.

Diuréticos de Alça: Efeitos colaterais Alcalose metabólica; Ototoxicidade; Hiperuricemia; Hipomagnesemia; Reações alérgicas:erupções cutâneas, eosinofilia,nefrite intersticial(Furosemida); Elevação do colesterol; Hiperglicemia.

Diuréticos de Alça: Contra indicações Depleção grave de Na+ e volume. Hipersensibilidade às sulfonamidas (Torsemida). Anúria que não responde a uma dose teste.

Diuréticos de Alça: Interações Medicamentosas Aminoglicosídeos (ototoxicidade); Anticoagulantes (aumento da atividade); Digitálicos (arritmias); Lítio (aumenta concentração); Propanolol (aumenta concentração); Probenecida (diminui resposta diurética); Diuréticos tiazídicos(sinergismo de ativ. levando à diurese profunda).

Diuréticos poupadores de K+ Nome genérico Nome comercial Freq. de administração Duração da ação Amilorida Midamor (Merck) 1x/d 24h Espironolactona Aldactone (Searle) 1-2x/d 3-6h Triantereno Dyenium (SmithKline)

Espironolactona Humanos: Redução em 30% da mortalidade; Redução de 35% nas internações; Melhora na Classificação NYHA; Classe III e IV NYHA em associação com IECA, diurético de alça e/ou tiazídicos, caso necessário, digitalicos; na dose de 25mg/dia.

Espironolactona: Mecanismo de Ação Local: Células epiteliais na porção final do túbulo distal e no ducto coletor. Modo: Inibem competitivamente a ligação da Aldosterona com seu receptor citoplasmático nas células citadas, que é incapaz de produzir AIP5. Função do Complexo Receptor-Aldosterona: O complexo liga-se a seqüências DNA, regulando a expressão das AIP5 (Proteínas induzidas pela Aldosterona).

Espironolactona: Cinética Metabolismo hepático; Biodisponibilidade de 90%; Mais de 90% se liga ao plasma; Eliminação principalmente renal; Efeito máximo no 3º dia; Diurese continua por 2 ou 3 dias;

Espironolactona: Efeitos Excreção urinária: Ligeiro aumento na excreção de Na+; Redução K+, H+, Ca++, Mg++; Sua potência está relacionada aos níveis de Aldosterona. Hemodinâmica Renal: Altera pouco (TFG).

Espironolactona: Efeitos Tóxico: Hiperpotassemia fatal; Acidose metabólica em pacientes cirróticos. Interações Farmacológicas: Salicilatos eficácia; Altera depuração dos digitálicos.

Espironolactona: Efeitos Adversos: Ginecomastia (Semelhança com esteróides); Impotência; Libido; - Engrossamento da voz; Gástricos: Diarréia; Gastrite; Sangramento Gástrico; Úlceras pépticas.

Espironolactona: Efeitos SNC: Sonolência; Letargia; Ataxia; Confusão; Cefaléia; Erupções Cutâneas; Raramente discrasias Sangüíneas; Casos de tumor de mama em uso crônico (humanos e primatas); Altas doses = tumores malignos em ratos.

Espironolactona: Usos Hipertensão essencial; Edema e ascite da insuficiência cardíaca congestiva; cirrose hepática; síndrome nefrótica; edema idiopático; Como terapia auxiliar na hipertensão maligna; Na hipopotassemia quando outras medidas forem consideradas impróprias ou inadequadas; Profilaxia da hipopotassemia e hipomagnesemia; Diagnóstico e tratamento do aldosteronismo primário.

Espironolactona: Contra-indicações principais: Insuficiência renal aguda; Diminuição significativa da função renal; Anúria; Hiperpotassemia; Doença de Addison; Hipersensibilidade a espironolactona; Gravidez e Lactação.

Triantereno e Amilorida: Mecanismo de Ação Inibidores dos canais de Na nos segmentos finais do néfron (túbulo distal e ducto coletor); Não antagonizam Aldosterona; Pequenos aumentos na excreção de Na e Cl; Inibem a entrada eletrogênica de Na na cél. Principal: potencial elétrico tubular excreção de K.

Triantereno e Amilorida: Absorção, Distribuição, Excreção 50% absorvidos VO; Ligam-se a ptns. do plasma; Amilorida não é metabolizada (fármaco inalterado); Triantereno é metabolizado; Excreção renal.

Triantereno e Amilorida: Usos Edema (raro); Associações (Função poupadora de K): Amilorida + Hidroclorotiazida (Moduretic) ______ 5/50 mg Triantereno + Furosemida (Diurana) __________ 50/40 mg Triantereno + Hidroclorotiazida (Iguassina) _____ 50/50 mg

Triantereno e Amilorida: Toxicidade Hipercalemia; Efeitos gastrointestinais.

Triantereno e Amilorida: Contra-Indicações Pacientes com hiperpotassemia ou com risco aumentado (IR, IECA,Suplementos de K, AINE’s); Cirrose (propensos à megaloblastose / Triantereno).

Inibidores da Anidrase Carbônica Anidrase Carbônica está presente nas células do TCP; No espaço intracelular, a anidrase carbônica catalisa a reação: CO2+H20 H2CO3 O H2CO3 se dissocia : H + CO3 H é secretado para a luz tubular em troca do Na; Na luz tubular: H+HCO3 H2CO3 H2O+CO2

Inibidores da Anidrase Carbônica (cont) O CO2 se difunde para dentro da célula; Inibidor da anidrase carbônica impede as reações citadas anteriormente; Conseqüentemente , não ocorrerá troca do íon Na pelo íon H, havendo assim retenção de Na e H20 no túbulo proximal promovendo aumento da diurese; São bem absorvidos após administração oral; Atinge máx. em 2h e persiste 12h após dose única H.

Inibidores da Anidrase Carbônica Nome genérico Nome comercial Freq. de administração Acetazolamida Diamox VO/EV 1-4x/d Diclorfenamda Daranide VO

Inibidores da Anidrase Carbônica: Indicações clínicas Glaucoma: diminui a pressão intra-ocular; ICC: diminui edema; Alcalose metabólica; Epilepsia.

Inibidores da Anidrase Carbônica: Toxicidade Acidose metabólica hiperclorêmica; Formação de cálculos (precipitação de Ca+ na urina alcalina); Perda renal de K+; Depressão da medula óssea; Erupções cutâneas; Nefrite intersticial; Sonolência; Parestesias.

Diuréticos Osmóticos São compostos osmóticos que limitam a absorção de água, principalmente nos seguimentos do néfron que são livremente permeáveis à água; Fármaco Principal: manitol; MANITOL: È a forma reduzida do açúcar manose.

Diuréticos Osmóticos (cont) Peso molecular de 182 e meia vida de 0,25 a 1,7h; Não é reabsorvido pelos túbulos renais (é eliminado inalterado pelos rins); Após administração venosa permanece no LEC; A Alça Henle é o seu local de ação mais importante, porém também age no TCP.

Diuréticos Osmóticos: Mecanismo de Ação Após a infusão venosa de manitol tem-se: Expansão do volume do LEC as custas de retirada de água do espaço intracelular; Ocorre aumento do fluxo sanguíneo plasmático renal seguido de aumento do fluxo sanguínea medular e papilar; Ocorre vasodilatação da arteríola aferente e aumento da pressão hidrostática intra-capilar; Aumenta o filtrado glomerular havendo remoção de NaCl, Uréia e outros eletrólitos (k, Mg, fosfato e HCO3); Conseqüentemente ocorre redução da tonicidade medular; Sua presença inerte no túbulo juntamente com água interfere na reabsorção de NaCl.

Diuréticos Osmóticos: Indicações Redução da pressão e volume cefalorraquidiano; Redução da pressão intra-ocular; Redução do edema cerebral.

Diuréticos Osmóticos: Toxicidade Expansão do volume extracelular; ICC; Hipersensibilidade; Cefaléia; Náuseas; Vômitos.

Diuréticos Osmóticos: Contra-Indicações Edema pulmonar e ICC acentuados; IRA em anúria; Desidratação grave; Hemorragia intracraniana.