UNIFESP ESTUDO DE POLIMORFISMOS EM GENES RESPONSÁVEIS PELA BIOSSÍNTESE, AÇÃO E METABOLIZAÇÃO DE ESTERÓIDES SEXUAIS EM AFECÇÕES GINECOLÓGICAS ESTROGÊNIO DEPENDENTES E NO CLIMATÉRIO Temático – 03/04533-1

Receptor de Estrogênio  - 4 SNPs Receptor de Progesterona - PROGINS Análise de Polimorfismos em Mulheres submetidas a Terapia Substitutiva com Estrogênios Receptor de Estrogênio  - 4 SNPs Receptor de Progesterona - PROGINS Receptor de Vitamina D – 1SNP Colágeno Tipo 1 A1 – 1SNP Osteocalcina - 1SNP Lipase Hepática - 1SNP Genes associados à resposta óssea CYP17 CYP 1A1 COMT GSTM1 Biossíntese e Metabolização de Estrogênios Genes associados aos níveis hormonais

GENES DE DETOXIFICAÇÃO DE FASE I FAMÍLIA CYP Superfamília de genes do citocromo P450 Biossíntese e metabolização de drogas, carcinógenos/mutágenos químicos (xenobióticos), hormônios esteróides, etc. CYP17  8 éxons que codifica enzima que atua na síntese do estradiol

12th World Congress on Menopause – Madrid / Spain May 19 a 23 de 2008 Primeiro premio - The Robert Greenblatt Prize - Basic Science

INTRODUÇÃO Durante o período do climatério as mulheres apresentam um decréscimo progressivo nos níveis de estrogênio Sintomas e sinais podem surgir em associação e intensidade variável Estas manifestações podem ser divididas em : Ondas de calor Sudorese Palpitação Cefaléias Tonturas Parestesias Ansiedade Depressão Insônia Fadiga Alterações da libido Perda de memória Neurogênicas Psicogênicas

INTRODUÇÃO As ondas de calor ou fogachos normalmente são os primeiros sintomas do climatério Não persistem na pós-menopausa quando os níveis de estrogênio circulantes são bem baixos O CYP 17 produz uma enzima que atua exatamente na via de biossíntese dos estrogênios os quais nesse período passam a ser sintetizados pelos tecidos periféricos

BIOSSÍNTESE DOS ESTROGÊNIOS E CYP 17 INTRODUÇÃO BIOSSÍNTESE DOS ESTROGÊNIOS E CYP 17 PREGNENOLONA PROGESTERONA CYP17 17-hidroxipregnenolona 17-hidroxiprogesterona CYP17 dehidroepiandrosterona androstenediona estrona testosterona ESTRADIOL

INTRODUÇÃO POLIMORFISMO DO CYP17 T - C  posição -34 pb da região 5´ próximo ao ponto de início da transcrição Promotor adicional SP1 CCACC box Alelo mutante (A2) Aumento da atividade enzimática Aumento da disponibilidade de estrogênios  RISCO DE DOENÇAS ESTROGÊNIO-DEPENDENTES

OBJETIVO Investigar a associação entre o polimorfismo no gene CYP17 e os fogachos em mulheres na pós-menopausa

CASUÍSTICA E MÉTODOS 93 mulheres na pós-menopausa Idade – 52.6 ± 4.7 anos Mulheres com fogachos 36 (38.7%) - leve 25 (26.9%) - moderado 32 (34.4%) - grave Critérios de exclusão: história de câncer de mama ou câncer de endométrio, trombose, hipertensão não controlada, doenças cardíacas congênitas, IMC, diabetes, ou doença renal ou de tiróide

CASUÍSTICA E MÉTODOS Coleta de sangue periférico Extração de DNA segundo protocolo Kit GFX® Amersham Pharmacia Biotech Reação em Cadeia da Polimerase – PCR PCR – RFLP (Restriction Fragment Length Polimorphism) para CYP17 Enzima Msp A1I – New England Bio Labs

CASUÍSTICA E MÉTODOS CYP17 419 pb 295 pb 124 pb A2/A2 A1/A1 A1/A2

RESULTADOS A análise dos fogachos, classificados pelo Índice Menopausal de Kupperman, e o polimorfismo do CYP 17 não apresentou significância estatística quando comparamos os genótipos (p = 0.58) e também os alelos (p = 0.67)

CONCLUSÕES Este estudo sugere que o polimorfismo no gene CYP17 (C→T) na região 5´UTR não tem associação significativa como o aumento dos fogachos. Por outro lado a ausência de significância estatística possa ser explicada em parte pela limitação do tamanho amostral analisado Possivelmente outros polimorfismos em genes na via estrogênica possam ser mais determinantes para os níveis hormonais.

OUTROS TRABALHOS REALIZADOS Publicados PERÍODO 2008 E 2009

Trabalhos Apresentados em Congresso 2009

Ultimo Artigo Enviado para Publicação

Pós-doutoranda responsável: Profa. Dra. Cristina Valletta de Carvalho PRÓXIMO TRABALHO 2010 - 2014 Identificação de microRNAs diferencialmente expressos em Endometriose, Miomatose Uterina e Câncer de Endométrio Tipo I Pós-doutoranda responsável: Profa. Dra. Cristina Valletta de Carvalho

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