PHARMACOGENETICS GOES GENOMIC David B. Goldstein, Sarah K. Tate, Sanjay M. Sisodiya NATURE REVIEWS GENETICS VOLUME 4 DECEMBER 2003

O que é FARMACOGENÉTICA? Ela pode antecipar os danos provocados pelo uso de medicações? Em que ponto estão as pesquisas nesta área e quais serão os efeitos econômicos e éticos destes avanços?

FARMACOGENÔMICA e FARMACOGENÉTICA QUAL A DIFERENÇA? FARMACOGENÔMICA PROCURA A DROGA CERTA PARA CADA DOENÇA NO CONTEXTO GENÔMICO PROCURA A DOSE CERTA DA DROGA PARA CADA INDIVÍDUO

HISTÓRICO: ARNO MOTULSKY 1957: Primaquina e a Succinilcolina – insights de uma variação genética envolvida na sensibilidade a drogas. ROBERT SMITH e a Debrisoquina 1977: A identificação de um polimorfismo relacionado ao metabolismo de uma droga.

A VIA DA FENITOINA E IMIDAPRIL APÓS A INJESTÃO

RESPOSTA A UMA DROGA DROGA DME (drug-metabolizing enzimes) Citocromo P450 NAT Transportadores ABCB1 Alvos ou elementos da via de resposta ACE Receptores

AS ENZIMAS METABOLIZADORAS DE DROGAS- DME POLIMORFISMOS VARIAÇÕES FARMACOGENÉTICAS: FORMAS NORMAIS OU METABOLIZADORES NORMAIS; FORMAS DE BAIXA ATIVIDADE OU METABOLIZADORES FRACOS; e FORMAS DE ALTA ATIVIDADE OU METABOLIZADORES ULTRA RÁPIDOS.

EXEMPLOS DE GENES ALVOS DA FARMACOGENÉTICA: Transportador: ABCB1 ( ATP-binding cassete sub family B member 1) Distribuição da Fenitoina. Receptor: ADRB2 (receptro beta-adrenérgico) Agonistas beta-adrenérgicos e beta-bloqueadores. Alvos metabólicos: ACE (Angiotensin I converting enzyme) Diminuição da excreção de proteínas através da urina quando em tratamento com inibidor da ECA.

DME Citocromo P450: Várias isoformas CYP Alguns testes já disponíveis comercialmente. Ex: Warfarina NAT (N-acetitransferase) Pacientes com polimorfismos no gene podem reter drogas e sofrer seus efeitos tóxicos. TPMT ( thiopurine methyltransferase) Fenótipos de atividade intermediária de TPMT foram encontrados em 10% de Americanos.

ATIVIDADE DO CYP2D6 Metab ultra rap Fenot interm Metab normal Metab fraco

FUTURO DA FARMACOGENÉTICA: PROBLEMAS E DESAFIOS: Tamanho das amostras: qualidade e avaliação; Elaboração de um estudo genético em uma população MAP BASED e SEQUENCE BASED ( tagging –SNP) Aplicação clínica; Interesse comercial.

FARMACOGENÉTICA NA SOCIEDADE: CONSIDERAÇÕES ECONÔMICAS: Custo devido a reações adversas a drogas; Custo de pesquisa e comercialização; Planos de saúde. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS: Tratamento diferenciado; O “mais fácil de tratar”; Grupos éticos; Privacidade.

CONCLUSÕES: Avanços na GENÔMICA; Desenvolvimento de drogas; Colaboração entre a FARMACOGENÉTICA básica e clínica; e A possibilidade futura de avaliar, a partir da GENÔMICA, a susceptibilidade e as bases moleculares de muitas doenças assim como planejar melhor o tratamento farmacológico de acordo com o perfil genético dos pacientes.