Psiquiatria Computacional do Laboratório `a Prática Clínica e Transtorno Afetivo Bipolar Rodrigo da Silva Dias Programa de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde IPQ-HCFMUSP LNCC-2012

Transtorno Afetivo Bipolar Prevalência Durante a vida para qualquer forma de TB: 4,4% TB I: 1,0% TB II: 1,1% TB SOE (Subsindrômico): 2,4% Durante os últimos 12 meses para qualquer forma de TB: 2,8% TB I: 0,6%% TB II: 0,8% TB SOE (Subsindrômico): 1,4% Idade de Início Média para qualquer forma de TB: 20,8 TB i: 18,2 TB II: 20,3 TB SOE (Subsindrômico): 22,2 Merikangas et al. 2007

Impacto do TAB The Global Burden of Disease, da OMS (2004) 29,5 milhões de pessoas no mundo Alto grau de incapacitação. 12a posição entre as maiores causas de incapacidade moderada a grave 22,2 milhões de portadores de TAB nesta condição (75,3% do total) 2,5% do total de anos vividos com incapacitação (7ª posição)

Diminuição da necessidade Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono

Depressivos / Disfóricos Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio

Depressivos / Disfóricos Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio Psicóticos Delírios Alucinações

Depressivos / Disfóricos Domínios de Sintomas Maníacos Euforia Grandiosidade Pressão de discurso Impulsividade Aumento libido Inquietação Desinibição Social Diminuição da necessidade de sono Depressivos / Disfóricos Depressão Ansiedade Irritabilidade Hostilidade Violência Suicídio Cognitivos Aceleração do Pensamento Distraibilidade Desorganização Diminuição da Atenção Psicóticos Delírios Alucinações

Mania Humor elevação persitente, expansividade ou irritação pode haver sintomas psicóticos Duração 1 semana qualquer se for necessária internação Sintomas: pelo menos 3 ( 4 quando apresenta irritação do humor) grandiosidade e aumento da auto-estima diminuição da necessidade de sono pressão de discurso (tagalerice) distraibilidade aumento da atividade motora e psiquica – muitas atividades envolvimento exagerado em atividade de risco e prazer DSM-IV-TR, APA, 1995

Hipomania Humor persistente elevação , expansividade ou irritação notado pelos outros com alteração do comportamento habitual sem sintomas psicóticos Duração pelo menos 2 dias qualquer se for necessária internação Sem levar a um comprometimento funcional significativo e comportamento de risco DSM-IV-TR, APA, 1995

Depressão Humor depressivo, perda de interesse ou prazer em quase todas as atividade alucinações e delírios congruentes com humor Duração pelo menos 2 semanas, na maior parte do dia , quase todo o dia Sintomas: pelo menos 5 , sendo que pelo menos um deve ser humor depressivo ou perda do interesse prazer ganho ou perda de peso insônia ou hiperônia retardo ou agitação psicomotora falta de energia, cansaço culpa ou desvalia diminuição da concentração, raciocínio e capacidade de tomada de decisão pensamentos de morte e suicídio DSM-IV-TR, APA, 1995

Estado Misto Rápida alternância de humor ou presença concomitante de sintomas de depressão e mania Pode apresentar sintomas psicóticos Duração quase todos os dias por pelo menos 1 semana Sintomas frequentes agitação insônia disregulação do apetite pensamentos suicidas DSM-IV-TR, APA, 1995

Idade de Início e Polaridade do Humor Mania/Hipomania e Estados Mistos Depressão Chengappa et al. 2003

Classificação TIpo I: mania e depressão Tipo II: hipomania e depressão Sem outra espcificação (espectro bipolar): presença de sintomas levando ao comprometimento funcional ou mudança de comportamento sem preencher os critérios de mania, hipomania ou depressão DSM-IV-TR, APA, 1995

TAB I vs. TAB II ISBD, 2008

Comorbidade com outros Transtornos Psiquiátricos McElroy et al. 2001

Comorbidades Psiquiátricas Krishnan et al., 2005

Erro diagnóstico Hirschfeld et al. 2003

Depressão TAB X Depressão Unipolar Hipersônia / aumento de sono diurno Hiperfagia e/ou aumento de peso Paralisia cérea Lentificação psicomotora Sintomas psicóticos , culpa patológica Labilidade do humor/ sintomas de mania Início precoce: < 25 anos Múltiplos episódios: > 5 História Familiar para TBH Insônia inicial/redução do sono Diminuição do apetite e/ou perda de peso Atividade normal ou aumentada Queixas somáticas Início tardio: > 25 anos Duração mais longa dos episódios: > 6m Sem história familiar de TBH ISBD, 2008

Evolução

FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor SISTEMAS Circuitos neurais CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA

FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor Fatores Ambientais: Estressores psicossociais Fatores Internos: Deprivação de Sono EIXO HPA/gonadal SISTEMAS Circuitos neurais CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA

FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH AMBIENTE COMPORTAMENTO Cognitivo/Afetivo/Sensomotor Fatores Ambientais: Estressores psicossociais Fatores Internos: Deprivação de Sono EIXO HPA/gonadal SISTEMAS Circuitos neurais Neurotransmissão: Neurotransmissores e Neuropeptídeos Conectividade Sináptica CELULAR Crescimento celular Sobrevivência/Morte Morfologia celular Remodelação Dendrítica MOLECULAR Suceptibilidade Genética Gens Protetores Fatores de Transcripção mRNA

STRESS e TAB

NEUROANATOMIA DO TAB Strakowski, 2005

Vias Canônicas (Sinalização)

KINDLING Aumento progressivo da sensibilidade a eventos estressores psicossociais Aumento progressivo da resistência ao tratamento Melhor resposta aos anticonvulsivantes Post et al. 1986

KINDLING Redução progressiva do tempo entre episódios 40% pacientes apresentam redução do intervalo entre 1ª e 2ª episódios 25 % pacientes redução progressiva entre os intervalos subsequentes Slater, 1938; Post et al. 1986; Kessing et al.1999

CARGA ALOSTÁTICA Acumulação de diversas tentativas de adaptação do organismo ao estresse na qual, a ação protetora de curto prazo de mediadores é substituída por um efeito deletério quando estes passam a atuar em um período prolongado de tempo MacEwn & Wingfield, 2003

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009 BDNF Fator Neurotrófico cerebral Suporte de sobrevivência, crescimento, diferenciação neuronal e sinaptogênese Ativa no hipocampo, córtex e gânglios da base - aprendizado, memória e raciocínio Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009 BDNF e Dano Cerebral Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009 BDNF ↓ na mania e depressão ↓ quando ↑ o estresse oxidativo Lítio e Valproato: ↑ BDNF e ↓ oxidativo Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

Glutamato Neurotransmissor excitatório mais potente 60% das sinapses Ruptura do Sistema Glutamato-Glutamina-Glia – alterando vias de neuroplasticidade e Gabaérgicas Potencial via para o tratamento de depressão bipolar e unipolar

Tratamento Farmacológico do TAB Genérico Comercial Mania Misto Manutenção Depressão Valproato Depakote X    X Carbamazepina Tegretol Lamotrigina Lamictal Lítio Carbolitium  Aripiprazol Abilify X  Ziprasidona Geodon Risperidona Risperdal Quetiapina Seroquel Haloperidol Haldol Clorpromazina Amplictil Olanzapina Zyprexa

Vias Canônicas e Tratamento

Transtorno Complexo

VALIDADE CLÍNICA

VALIDADORES Valor Preditivo Utilidade Prática Quanto melhor for a identificação de uma síndrome clínica ( grupos de sintomas) maiores são as chances de se descobrir sua etipolatogia O maior validador clinico de uma doença é a elucidação da sua etiopatologia Kendell, 1989

VALIDADORES 1 - Identificação e descrição da síndrome – "cluster": - grupo de sintomas relacionados - evolução no tempo - muitas vezes identificada intitutivamente 2 - Identificação dos limites - análises discriminatórias - distribuição bimodal - difíceis de replicar 3 - Estudos de evolução: - mais importantes, mais utilizados - não associados a fatores externos: idade, raça, gênero, região geográfica - a relação entre os sintomas e a evolução é não linear Kendell, 1986

VALIDADORES 4 - Ensaios clínicos - resposta clínica sob condições controladas - reposta específica 5 - Estudos Familiares - associação familiar 6 - Associação com alterações - comportamento - histológicas - bioquímicas - moleculares Kendell, 1989

Validação de um marcador biológico PASSO 1 Identificação de biomarcador alvo Validade de Construto Estudo transversais com amostras pequenas Estudo de precisão: confiabilidade, precisão e sensibilidade PASSO 2 Validação do biomarcador: estudo em pessoas com e sem a doença Criterio de Validade Estudos transversais com amostras pequenas Variação intra-individual PASSO 3 Estudos retrospectivos Valor preditivo Estudos caso-controle com amostras amostras moderadas Identificação de taxas de verdadeiros e falso PASSO 4 Estudos prospectivos de triagem Eficácia da estratégia Prospectivo com amostra moderada Analise ROC PASSO 5 Verificação da validade clinica Efetividade Ensaios clínicos DCR com amostras grandes Maior evidencia da efetividade do biomarcador Prover a eficácia

Candidatos a Biomarcadores " Treinamento de aprendizagem da maquina" Scaneamento de pacientes Descriminação de regiões pacientes x controles Scaneamento de controles " Teste de aprendizagem da maquina" Prediz: paciente ou controle Scaneamento de novo sujeito

Marcadores Biológicos Candidatos no TAB Neuroimagem Aumento ventricular Aumento de volume Striatum e amigdala Diminuição da substancia cinzenta no giro do cingulo perigenual e cingulo anterios subgenual Aumento da ativação subcortical anterior temporal e regioes pré-fontais na resposta a estímulos emocionais Marcadores Periféricos Stress oxidativo: Aumento de oxido nítrico Peroxidação de lipídios Carbonilção de proteínas Inflamação: Aumento citoquinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-Alpha) Diminuição de citoquinas anti-inflamatórias (IL-10) Fatores Neurotróficos Diminuição de BDNF no estágios finais da doenças Genética Ritmos circadianos (ARNTL, RORB) Conectividade cerebral (MBP) Desenvolvimento Neuronal (BDNF) Crescimento celular/desenvolvimento (NRG) Crescimento interno neuronal/desenvolvimento cortical (DISC1) Motilidade, ativação, proliferação, contato (ANK3) Regulação da entrada de cálcio em resposta a atividade sináptica (CACN1c)

PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL Abismo explicativo: Psiquiatria biológica e neurociências Falta de conhecimento de fenótipos cognitivos Eficácia moderada dos tratamentos Pouco conhecimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos Avaliação dos processos de tomada de decisão (cognitivos) nos diversos transtornos psiquiátricos Cognição: capacidade de modelar e entender as intenções e emoções humanas, habilidade de prever reações Montague et al., 2012

Avaliações Cognitivas Estudos genéticos de comprometimentos cognitivos Função cognitiva durante a evolução da doença Comprometimento cognitivo e tractos neurológicos Cognição e variáveis clínicas (tempo de duração, subtipos, sintomas) Cognição e funcionamento psicossocial Efeitos do tratamento na cognição Montague et al., 2012

PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL Modelagem Biofísica Modelagem Computacional Fenotipagem Computacional Data-mining Identificação de novas dinâmicas: genética, moleculares, celulares e neuronais Capacitar compartilhamento de dados em larga escala Explorar biomarcadores em contextos cognitivos saudáveis e patológicos Fornecer avaliações computacionais dos tratamentos Montague et al., 2012

MODELAGEM BIOFÍSICA Modelos matemáticos de quantificação, multi-nível (unificadores) Exploratórios e ubíquos Modelos biofísicos: - elucidar relações em sistemas complexos com capacidade preditora ex:modelagem dinâmica causal na predição de efeito terapêutico - rápido, capaz de simular modelos baseados em evidência com dados empíricos Montague et al., 2012

MODELAGEM COMPUTACIONAL Modelos computacionais para funções neurais e cognitivas Modelos restritivos dos fenómenos mentais Particularmente focada nos mecanismos de tomada de decisão: - acúmulo de evidências - utilidade de opções - escolha baseada nas evidências Modelos complexos: informações adquiridas ao longo do tempo + informações colhidas no tempo real Modelos de aproximação: Reforço de Aprendizagem - Reinforcement Learning Games Parametrização através de uma abordagem Bayesiana de clusters Montague et al., 2012

MODELAGEM COMPUTACIONAL Conexionismo: Modelos baseados em unidade neuronais conectadas biologicamente plausível baseada em dados cerebrais ou capazes de realizar funções cognitivas e comportamentais importantes Propriedades semelhantes a sistemas físicos dinâmicos – termodinâmica Parametrização interferência Bayesiana Comparação de modelos saudáveis e patológicos para construção de modelos preditivos

MODELAGEM COMPUTACIONAL Criar um modelo de fenotipagem computacional que: - Utilize parâmetros computacionais para estimar funções cognitivas e seu substrato biológico - Leve a novas abordagens fenotípicas que parametrizadas em humanos aliementem o modelo

DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR Fenômenos periódicos complexos Fxplicar fases de transição Sentimentos, pensamentos e comportamentos (na abrangência e escopo dos transtornos e episódios) Podem incorporar os processos de resiliência neuronal, neurotransmissão, oscilação dos neurocircuitos e suas relações. Abordagem fenomenológica dimensional associada aos marcadores biológicos, genéticos, circuitos neuronais e longitudinal

DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR Transtorno mental é visto com um processo dinâmico no tempo Cada sintoma pode ser analisado como como uma manifestação primária ou secundária de um estímulo Winner-Less Competition: cognição e emoção competem pelos mesmos recursos cerebrais (circuitos cerebrais, oxigênio, glicose, etc) Demonstra o espectro qualitativo de diferentes padrões independente da composição da dinâmica dos agentes intrínsecos e interação entre eles

INTERAÇÃO DINÂMICA

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais Dentro do espaço de interação entre percepção, emoção, pensamentos e comportamentos podem ser conceitualizadas estruturas temporais que provêm estabilidade para os processos cognitivos e comportamentais. Esta estruturas interagem dentro de um sub-espaço como um canal de auxílio, um fluxo de informação de uma estado de estabilidade (estado metaestavel) para o próximo, o que resultaria em uma mudança de comportamento

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais Principios 1 – Recursos mentais limitados – energia, tempo, memória, capacidade de atenção 2 – Existência de estados metaestáveis – estados com características que não apresentam mudanças em um espaço finito de tempo 3 – Sensibilidade da dinâmica mental ao ambiente – a sequência de transições de metaestados mentais depende da percepção destes fatores externos

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais Pacientes poderiam ser agrupados segundo os Parâmentros Espaciais de Controle Estes grupos podem ser representados por intervenções específicas ou medicações Portanto poderiam ter validade diagnóstica e clínica Contribuiria: - Conceitualização dos transtornos mentais - Melhor entendimento da psicopatologia e resposta clínica aos tratamentos - Esclarecer a relação entre fenótipo, genética e biologia

Teoria Computacional Dinâmica dos Transtornos Mentais Pode extrapolar as definições de Transtornos mentais categoriais (DSM) Pode clarificar diferentes tipos de dinâmicas através de diferentes instabilidade dentro do mesmo diagnóstico Permite a formulação de parâmetros de controles que seriem utilizadas como referência - parâmetros espaciais de controle - tipos e números de metaestados mentais - matrizes de conexão que determinan modos de conexão - escalas de tempo características

Canal Estável Heterocíclico ( Stable Heterociclic Channel – SHC) Bystritsky et al., 2011

Fenotipagem Computacional de Funções Cognitivas Produzir novos e úteis fenótipos Estruturam a procura por fatores genéticos e neuronais de modelos saudáveis e patológicos associados aos estudos nosológicos Fornecem um novo código Humanos Fenótipo Computacional Pesquisa de correlatos genéticos e neurais modelos animais Necessidade de novos modelos mais abrangentes, não restritos aos processos de decisão com novas habilidades de mensuração neural aprofundando a fenotipagem cognitiva Grande trocas de dados e abertura entre disciplinas científicas para uma modelagem contínua

Endofenótipos Translacionais Evolução dos fenótipos fenomenológicos atuais (categorias) Permitiriam maior atuação sobre os mecanismo fisiopatológicos (neuroplasticidade/trofismo/neurodegeneracao) ATUAL Transtornos Complexos-Síndromes Medicamentos com ação ampla Tratamento baseado em estudos populacionais FUTURO Quantificação de tratos fenotípicos Medicamentos com ação mais especializada Tratamento Individual-Personalizado TDAH TAB ESQUIZ DEP Humor Cognição Psicose Paciente A Paciente B

Conclusão Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e moleculares avaliados independentemente.

Conclusão Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas, mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais

Conclusão Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

Conclusão Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permitam avaliações preditoras de disfunções e manipulações

Conclusão Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas

Conclusão Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular , molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação

Conclusão Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente. Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das existentes motivando novos modelos translacionais A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para visualização mensuração na simulação tem evolução paralela Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções e manipulações Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados removendo a necessidade de especificações detalhadas Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição, computacional, celular e molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e engenharia da computação Nova filosofia de colaboração em pesquisa e desenvolvimento de habilidades de relacionamento científico e educativo

AMBIENTE DE PESQUISA Softwares: análises exploratorias visualição conceitual procura de referências Banco de dados central Web serviços Colaboração Workshops e encontros frequentes

rdgdias@gmail.com