CASO CLÍNICO Embolia séptica pulmonar em uma criança com Hemofilia A Apresentação: Victor Cabral Ribeiro Coordenação: Luciana Sugai Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SESDF www.paulomargotto.com.br Brasília, 15 de abril de 2013

IDENTIFICAÇÃO Nome: AMS Data de nascimento: 10/09/2009; Idade: 3 anos e 6 meses; Peso: 12,5kg; Procedente e natural: de Planaltina – DF; Data da admissão: 01/03/2013

QP: “Dor abdominal há 3 dias” HDA: Criança portadora de Hemofilia A com quadro de distensão e dor abdominal há 3 dias, além de um pico febril isolado há 5 dias. Foi avaliada e medicada com dimeticona (LuftalR), óleo mineral e dieta laxativa sem melhora. Refere ainda constipação intestinal. Hoje foi à consulta com a hematologista, tendo sido solicitado hemograma que evidenciou Hb de 5g%. Foi realizada uma hemotransfusão e, devido ao quadro abdominal, foi realizado CT de tórax e abdome. Há duas semanas voltou a usar o cateter totalmente implantável que havia colocado há quase um ano, mas havia tido celulite e estava inutilizado.

Exame Físico Ectoscopia: REG, hipoativo e reativo, hipocorado (++/4+), hidratado, acianótico, anictérico, afebril, sem exantemas e púrpuras; AR: tórax com expansibilidade preservada, MVF, sem RA, sem tiragens, ou retração de fúrcula, FR 44irpm, SatO2:98% a.a.; ACV: RCR, 2T, BNF, s/s, FC 120bpm; Abdome: globoso, distendido, timpânico, presença de baço palpável a 4cm de RCE, RHA+, sem sinais de irritação peritoneal; Extremidades: pulsos tibiais posteriores palpáveis e simétricos, sem edemas, bem perfundidas, TEC: < 2seg.

Antecedentes Pessoais Parto normal, à termo (40 sem.), PN: 3420g, mãe não realizou pré-natal; Detectada ITU e Hipertertão arterial no dia do parto; Faz uso de fator VII 3 vezes por semana; Refere história prévia de infecção no cateter (2 episódios), sendo internado para antibioticoterapia; Sem outras comorbidades; Nega uso de outro medicamento.

ANTECEDENTES – 1ª COMPLICAÇÃO Hospital Planaltina - PS - 14/09/2009; - Irritado, chorando muito, sem mamar, desidratado, ictérico, cianótico e hipotônico. Evolui com convulsão e posição de descerebração; - Punção lombar (cancelada a posteriore); - HC + bioquímica; - Gasometria; - Ao Berçário.

ANTECEDENTES – 1ª COMPLICAÇÃO Berçário: - Estímulo doloroso => descerebração; - Pupilas mióticas; - Ausência de reflexos primitivos; - Fontanela anterior abaulada e tensa; - Hematomas em locais de acessos venosos; - Secreção sanguinolenta por sonda gástrica; - Não foi feita punção lombar; - À UTI Neonatal do Hospital do Santa Helena.

ANTECEDENTES – 1ª COMPLICAÇÃO UTI Neonatal do Hospital Santa Helena: - Diagnóstico de hemofilia; - Fator VIII Recombinante; - CT com hematoma de fossa posterior volumoso, chegando a comprimir o tronco cerebral e hidrocefalia supratentorial; - CD: drenagem do hematoma e instalação de DVE de emergência.

ANTECEDENTES - 2ª COMPLICAÇÃO Hospital de Base – PS – 23/01/2012 - Queda de bicicleta em 22/01; - Crise convulsiva com movimentos clônicos em MSD; - Hemiparesia a direita; - Dislalia; - Sem receber fator VIII há 1 semana; - TC de crânio realizado na admissão mostrava hemorragia intra-parenquimatosa fronto- parietal a E.

ANTECEDENTES - 2ª COMPLICAÇÃO - História familiar de irmão com inibição para o fator VIII pesquisa de inibidor +; - Síndrome compartimental em grau leve em mão. CD durante internação: - Colocação de cateter totalmente implantável => Paciente desenvolveu celulite no local; - Intervenção neurocirúrgica; - Elevar os membros, aquecimento, evitar punções no membro; - Inicio fator VIIa.

História Familiar Mãe 39 anos, hígida; Pai 30 anos, hígido; Irmãos 20 e 6 anos, portadores de Hemofilia A.

CONDIÇÕES SE Reside em casa de alvenaria; Saneamento básico completo com água encanada e esgoto; Coabita com 6 pessoas; Nega tabagismo passivo; Possui um cachorro.

Exames Complementares COOMBS DIRETO: Negativo; BILIRRUBINA TOTAL E FRAÇÕES: Bilirrubina Total : 0,6 mg/dL; Bilirrubina Direta : 0,3 mg/dL; Bilirrubina Indireta: 0,3 mg/dL. CREATININA: 0,4 mg/dL; DHL: 521 U/L; FERRITINA: 673,00 ug/mL; FOSFATASE ALCALINA: 208 U/L; GAMA GT: 46 U/L.

Exames Complementares ** Leucograma** Leucócitos 12,9x 10³/uL Neutófilos Totais: 69,3 % Eosinófilos: 0,4 % Basófilos: 0,8 % Monócitos: 10,3 % Linfócitos: 19,2 % Plaquetas: 97x 10³/uL PCT: 0,060 % MPV: 6,2 fl PDW: 19,7 ratio ***** Eritrograma ***** Hemácias: 2,60x 106/uL Hemoglobina: 5,3 g/dL Hematócrito: 16,6 % VCM: 63,8 fl HCM: 20,2 pg CHCM: 31,7 g/dL RDW: 17,2 %

Exames Complementares POTÁSSIO: 3,6 mmol/L; PROTEÍNA C REATIVA : 35,10 mg/dL; RETICULÓCITOS: 3,8 %; SÓDIO: 135 mmol/L; TGO: 44 U/L; TGP: 20 U/L; URÉIA: 25 mg/dL.

Lista de problemas Hemofilia A: em uso de FVII distensão e dor abdominal; pico febril isolado há 5 dias; constipação intestinal; Anemia: Hb de 5 (HCB); Voltou a usar o cateter totalmente implantável. FR 44irpm; FC 120bpm; Presença de baço palpável a 4cm de RCE.

Lista de problemas DHL: 521 U/L; FERRITINA: 673,00 ug/mL; FOSFATASE ALCALINA: 208 U/L Plaquetas: 97x 10³/uL Hemácias: 2,60x 106/uL Hemoglobina: 5,3 g/dL Hematócrito: 16,6 % PROTEÍNA C REATIVA : 35,10 mg/dL; RETICULÓCITOS: 3,8 %;

Diagnósticos Diferenciais Pulmonar Tromboembolismo pulmonar; Pneumonia; Asma; Neoplasia; Granulomatose de Wegener; Tuberculose; Abcesso pulmonar; Edema agudo de pulmão.

E agora ????? Para que possamos elucidar melhor esse diagnóstico é necessário conhecer os diagnósticos diferenciais através da análise torácica por tomografia computadorizada.

Tuberculose

Tromboembolismo Pulmonar

Granulomatose de Wergener

Metástase Pulmonar

Abscesso Pulmonar

Pneumonia Necrosante

Edema Pulmonar

Embolia Séptica

Síndrome de Lemiere

Laudo CT CT de pulmão sem e com contraste: Presença de múltiplas opacidades alveolares grosseiramente nodular, de distribuição aleatória, em ambos os pulmões, a maioria cavitada, estando as maiores no segmento apical do lobo superior direito e nos segmentos posterior e lateral do lobo inferior esquerdo; Pequeno derrame pleural à esquerda. A distribuição broncovascular tem aspecto anatômico em ambos os pulmões; Conclusão: Pequeno derrame pleural à esquerda. Múltiplas opacidades cavitadas em ambos os pulmões, que no contexto clínico, sugere embolia séptica.

Diagnóstico Diferencial Abdome Constipação primária e secundária; SII; Alergias ou intolerância alimentar; Intoxicação alimentar; Apendicite; obstrução intestinal; Neoplasias do estômago, cólon e de outros órgãos; Colecistite ou colelitíase; Isquemia intestinal; Doença inflamatória intestinal; Pancreatite; Estiramento muscular; Infecções do trato urinário; Hepatite.

Laudo CT CT de abdome sem e com contraste: Músculo iliopsoas esquerdo com dimensões bastante aumentadas e densidade heterogênea, em quase toda sua extensão, rechaçando o rim esquerdo anteriormente, devendo representar, no contexto clínico, hematoma intramuscular. Também se observa pequeno aumento da musculatura adutorada raiz da coxa esquerda, em relação a contralateral, por provável hemorragia. Pequena quantidade de líquido livre. Cateter femoral direito, com extremidade distal na veia ilíca comum direita. Conclusão: Hematoma intramuscular no iliopsoas esquerdo e provável hemorragia na musculatura adutora da raiz da coxa esquerda. Hepatoesplenomegalia.

Diagnóstico definitivo Hemofilia A com fator inibidor; Embolia séptica; Hematoma do músculo psoas E.

Conduta 01/03 - Vancomicina D0 - Ceftriaxone D1 02/03   01/03 - Vancomicina D0 - Ceftriaxone D1 02/03 - Iniciou com sangramento no local onde estava puncionado o cateter totalmente implantavel; - Suspendo ceftriaxone (D2); - Inicio cefepima (D0); - Mantido Vancomicina (D1); - FVIIa 50KUI agora e observar sangramento.

Conduta 06/03 Retirado cateter portocath, mandado para cultura. 07/03   06/03 Retirado cateter portocath, mandado para cultura. 07/03 - Devido piora da leucocitose, foi optado por iniciar Fluconazol (12/mg/kg/dia); - Recebeu um concentrado de hemácias e 3 transfusões de Fator VIIa; - Vancomicina/Cefepime (Início 02/03) - D5; - Fluconazol 12mg/kg/dia - D1;  - Fator VIIa (às segundas, quartas e sextas).

Conduta 10/03 - Vancomicina/Cefepime (Início 02/03) - D8   10/03 - Vancomicina/Cefepime (Início 02/03) - D8  - Fluconazol 12mg/kg/dia - D4  - Fator VIIa (às segundas, quartas e sextas) Hemoglobina: 4,8 g/dL => Concentrado de hemácias 15ml/kg. 11/03 - Hemocultura 02/03/13: negativa;  - Cultura de ponta de cateter 06/03/13: Cultura de cateter totalmente implantável: Candida albicans e S. aureus; - Mantida a antibioticoterapia.

Conduta   12/03 -TC TÓRAX: Múltiplas opacidades cavitadas em ambos os pulmões, que no contexto clínico, sugere embolia séptica. Pequeno derrame pleural à esquerda. -TC ABDOME TOTAL: Hematoma intramuscular no iliopsoas esquerdo e provável hemorragia na musculatura adutora da raiz da coxa esquerda. Hepatoesplenomegalia. Outros achados vide laudo. -Vancomicina/Cefepime (Início 02/03) - D10 -Fluconazol 12mg/kg/dia - D6 -Fator VIIa 16/03 USG abdome 15/3/13: O íleo psoas D está normal. O músculo íleo-psoas E apresenta-se heterogêneo medindo aproximadamente 5,4 x 2 cm, sugerindo hematoma. Discreta quantidade de líquido livre em FID entre alças medindo 1,8cm3 de volume; - Persiste com quadro de febre suspender antimicrobianos atuais e iniciar anfotericina lipossomal por 3 dias e meropenem por 7 dias;

  23/03 USG de abdome 22/03/2013: Músculo ileopsoas esquerdo está espessado e heterogêneo porém, menos do que no dia 15/03/2013 e identifica-se em sua região posterior alta, área heterogênea predominantemente hipoecogênica medindo 3,8x0,7 cm que sugere hematoma intramuscular. * Medicações em uso: - Meropenem D7 (início dia 16/03) - Fator VIIa12/12h * Fez uso de: - Vancomicina/Cefepime (Início 02/03) - D14 - Fluconazol 12mg/kg/dia D10 - Anfotericina B lipossomal D3 CD.: Alta hospitalar com após fator VIIa e dose de meropenem da tarde.

Hemofilia A

DEFINIÇÃO A hemofilia A é uma doença hereditária recessiva ligada ao cromossomo X que ocorre devido à deficiência do fator VIII da coagulação ou a defeitos estruturais em suas moléculas Distúrbio clinicamente heterogêneo devido à quantidade de defeitos diferentes no gene do fator VIII

Epidemiologia É uma doença que não respeita limites étnicos ou geográficos É a principal causa de sangramentos severos e a segunda principal causa de todos os distúrbios congênitos que causam sangramentos, ficando atrás somente da doença de von Willebrand

Epidemiologia Incidência aproximada: - 1 em cada 5000 crianças do sexo masculino - em mulheres, é de 1 para cada 25.000.000

Nível de Fator VIII (ativo) APRESENTAÇÃO CLÍNICA Classificação Nível de Fator VIII (ativo) Achados Clínicos Severa Até 1% do normal Hemorragias e hemartroses espontâneas, requerendo reposição de fator VIII. Moderada 2-5% do normal Hemorragias secundárias a traumas ou cirurgias. Leve 6-30% do normal Hemorragias secundárias a traumas ou cirurgias, raras hemorragias espontâneas.

Hemartrose

Hematoma

Hematoma do ílio-psoas

Hemorragia Intracraniana

Outros Achados Pseudotumores Hematúria Complicações neurológicas Hemorragias em mucosas Sangramentos pós-cirúrgicos

PAPEL DO FATOR VIII NA COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA

Hemostasia Espasmo Vascular Formação do tampão plaquetário Formação do coágulo sangüíneo Organização fibrosa Dissolução da crase sangüínea

Via Intrínseca Inicia com alteração no sangue ou exposição deste ao colágeno do vaso traumatizado Fator VIII: cofator na via intrínseca da cascata de coagulação

Fator VIII Mesmo quando presente em concentrações relativamente baixas no plasma, a função de coagulação é mantida Somente uma redução substancial (maior que 70%) leva aos distúrbios sangüíneos característicos da hemofilia A

Fator de von Willebrand Circula no plasma com o fator VIII Funções: acentuar a síntese de fator VIII proteger o fator VIII contra a proteólise aumentar a concentração do fator VIII no sítio da lesão vascular

Diagnóstico Clínico Sangramentos Hemorragias espontâneas Articulações Músculos TGI Hemorragias espontâneas

Diagnóstico Laboratorial Tempo de Coagulação e PTT aumentados Tempo de Sangramento, TAP e plaquetas normais Testes Específicos: Dosagens dos fatores VII e IX e fator de von Willebrand antígeno Se possível dosar anticorpos anti-fator VIII

Diagnóstico Genético Mutações de base única  PCR + seqüenciamento Inversões  Southern blotting (probe F8A) Deleções: Grandes deleções  Southern blotting Pequenas deleções  PCR + seqüenciamento Inserções  Southern blotting

Diagnóstico Diferencial Hemofilia B Deficiência de fator IX Doença de von Willebrand FvW deficiente ou anormal Tempo de sangramento prolongado Padrão autossômico dominante

Derivados Plasmáticos Fator VIII Recombinante Tratamento Derivados Plasmáticos Fator VIII Recombinante segurança? (inativação viral) + seguros + baratos + caros (2-3 vezes) disponibilidade maior baixa disponibilidade inibidores: 10-15% + utilizados

Paciente com fator inibidor!!!

Tratamento Desmopressina: Análogo da vasopressina  liberação e níveis de fator VIII e FvW Hemofilia A leve a moderada

TERAPIA GÊNICA Candidatas ideais Produção endógena contínua Vetores virais Introdução do gene em fibroblastos da pele ex vivo

TERAPIA GÊNICA Roth et al.: Nonviral transfer of the gene encoding coagulation factor VIII in patients with severe hemophilia A. N Engl J Med 2001;344:1735-42. 4/6 pactes: níveis detectáveis de fator VIII (2 pactes: > 1,0%) Nenhum pcte desenvolveu inibidores ¾ pctes  dose de fator VIII recombinante  sgtos 10 meses após: indetectáveis

TERAPIA GÊNICA Introdução do gene em fibroblastos (eletroforese) Implantação dos fibroblastos no peritôneo

TERAPIA GÊNICA

Embolia Séptica Pulmonar

Embolia Séptica Etiologia - Síndrome de Lemierre => Fusobaterium; - Endocardite => Klebsiella pneumoniae; - Cateteres e outros dispositivos => gênero Staphylococcus.

Fatores de risco Periodontite; Consumo de estupefacientes injetáveis; Piercing na orelha; Abortos prévios; Fístulas arteriovenosas; Acessos vasculares; Portador de pacemaker; Prótese valvular cardíaca mecânica.

Quadro clínico agudo - Febre; - Calafrio; - Dor torácica; - Tosse; - Hemoptise; - Dispnéia não é comum.

Achados Radiológicos

“Diagnostico provável” de ESP (embolia séptica pulmonar) – Febre recorrente ou persistente após terapêutica antimicrobiana, e RX de Tórax com opacidades e fator de risco predisponente. “Diagnóstico definitivo” - Perante um diagnóstico provável de ESP, a presença de foco séptico documentado ou achados na TC torácica sugestivos de ESP são suficientes para realizar o de ESP.

Princípios do tratamento 1) Controlar o foco da infecção primária; ATB + Cirurgia (se necessário) 2) Trombólise geralmente não é indicada; 3) Suporte clínico conforme a necessidade individual de cada paciente.

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Nota do Editor do site, Dr.Paulo R. Margotto Consultem também HEMOFILIA NO RECÉM-NASCIDO:CASO CLÍNICO Autor(es): Ana Maria Duarte Monteiro Cândido, Residente (R2) da Unidade d Pediatria / Paulo R. Margotto (Escola Superior de Ciências da Saúde)    Hemofilias no lactente São doenças que apresentam deficiência dos fatores VIII e IX da coagulação, chamadas, respectivamente, de hemofilia A (hemofilia clássica) e hemofilia B (doença de Christmas). A hemofilia A (hemofilia clássica) e a B tem caráter hereditário recessivo ligado ao X. a doença se manifesta no sexo masculino, enquanto a mulher apresenta um dos cromossomos X marcado com o gene hemofílico é apenas “portadora”. Em cerca de 1/3 dos casos, não há história familiar (mutações). Deve-se, no entanto, fazer uma anamnese completa com estudo de várias gerações anteriores antes de se admitir esta possibilidade. A incidência da hemofilia A é 1/5000 nascimentos masculinos e da hemofilia B é 1 em 30.000. No Brasil, há cerca de 4.700 casos registrados de hemofilia, sendo 4.000de hemofilia A e 700 de hemofilia B. O quadro clínico pode iniciar logo após o nascimento se a criança for submetida à circuncisão ou a algum ato cirúrgico. Geralmente o sangramento começa após os 06 meses de vida. Quando começa a deambulação, surgem os sangramentos, os equimoses e hematomas, às vezes volumosos, que levam à procura do médico.

As hemartroses (o sangramento articular chega a corresponder a 80% de todas as hemorragias) são dolorosas, causam deformidades anatômicas nas articulações e conseqüentemente déficits funcionais e paresias ou paralisias do membro atingido. Ordem de freqüência: joelhos, tornozelos, cotovelos, ombros, punho, quadris. Hematomas profundos musculares (flexores de antebraço, ileopsoas) podem ocorrer e comprimir nervos e vasos sanguíneos permanentes; aqueles que envolvem o ilíaco e o psoas são importantes (simulam abdome agudo ou apendicites). A sintomatologia caracteriza-se por dor, tumefação, calor, diminuição da motilidade. A hematúria é relativamente freqüente, vindo logo após as hemorragias de articulações e músculos. As hemorragias após extração dentária iniciam-se 1-2 horas após, porque o inicio da hemostasia que envolve o comprimento vascular e plaquetário, está presente, mas o segundo estágio, que requer a geração da trombina e fibrina para consolidar o coágulo plaquetário é anormal. O quadro clínico hemorrágico depende da quantidade do fator VIII ou IX presente no paciente. Os casos mais sangrantes apresentam concentração do fator VIII ou IX inferior a 2% do normal (apresentam uma média anual de 20 a 30 episódios de sangramento espontâneo ou excessivo, após leve trauma, particularmente nos joelhos e músculos). Os de gravidade média apresentam concentração do fator entre 2% a 5% e os mais leves, entre 6% e 20%. Em 1/3 dos portadores pode-se encontrar fator entre 25% e 30%, enquanto nos não portadores, o nível é normal (50% a 200%). Em resumo, o diagnóstico clínico pode ser feito diante do quadro hemorrágico característico no sexo masculino, história hemorrágica familiar, comprometimento principalmente das articulações, hemorragias à circuncisão, extrações dentárias ou grandes traumas e cirurgias.