HISTÓRICO DAS BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO

.Nascimento da Indústria Farmacêutica 1. Síntese da uréia, em 1828 Início da síntese de várias substâncias de ação farmacológica comprovada por experimentos em animais Declínio do uso de extratos de plantas e de animais no tratamento das doenças Início do desaparecimento das boticas Transformação em indústrias, produzindo os medicamentos antes da prescrição Surgimento das primeiras grandes empresas farmacêuticas como: Merck, Eli Lilly, Upjohn, Smith Kline (meados do século XIX)

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) 2. Produção em escala semi-industrial Identificação com um nome, rótulo e embalagem Visita de promoção médica, exaltando as qualidades e benefícios dos medicamentos Surgiram materiais impressos promocionais que deram origem aos dicionários de especialidades farmacêuticas Desenvolvimento de operações de fabricação novas e mais complexas, ausentes nas farmácias Necessidade de maior duração dos medicamentos/ preparação não era única / aguardando prescrição na prateleira

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) Problemas: qualidade do produto não era a esperada; modificações em seu aspecto e propriedades em função do tempo e condições do armazenamento falta de estabilidade Realização de estudos e pesquisas para corrigir os problemas de estabilidade Exigências de desenvolvimento e produção cada vez mais rigorosas, pelas autoridades sanitárias e empresas fabricantes

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) Qualidade na farmácia - baseada na qualidade das matérias-primas, ou seja, no bom nome do fornecedor, na precisão das pesagens e habilidade e experiência do farmacêutico em preparar as formas farmacêuticas Produção industrial - no início, laboratórios de fabricação não dispunham de instrumental adequado para a identificação e quantificação de todos os componentes da formulação, nem de especificações completas sobre as características de qualidade

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) Final do século XIX, a Companhia Beecham, fundada pelo inglês Thomas Beecham, era uma das grandes empresas, produzindo até um milhão de pílulas por dia, destinadas à exportação para a África, Austrália e América 1889 - Ciba (suíça) e Bayer (alemã) participaram, em Paris, da exposição do Centenário da Revolução Francesa, apresentando seus primeiros medicamentos Aspirina (ácido acetil salicílico) da Bayer, foi introduzido na medicina em 1899 por Dreser - talvez um dos produtos mais vendidos de todos os tempos

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) 1910, a Hoechst (alemã), lança comercialmente o Salvarsan (composto arseno-benzóico) para o tratamento da sífilis - sintetizado em 1909 pelo químico japonês, Sahachiro Hata, ou por Louis Benda em 1907. 1928, Sir Alexandre Fleming, descobre a penicilina. 1935, a Bayer lança a Sulfonamida, primeira da série de um grande grupo de antimicrobianos e um padrão de metodologia para a triagem de novas drogas.

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) 1938, descoberta de vários antibióticos. 1940 a 1950 - aumento na produção de antibióticos, iniciada pela penicilina - eficácia comprovada em seres humanos em 1941. São produzidos principalmente: - Estreptomicina (tuberculose), - Cloromicetina (febre tifóide), - Aureomicina (pneumonia), - Terramicina (bactérias gram positivas e gram negativas).

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) Segunda Guerra Mundial - grande desenvolvimento tecnológico do setor farmacêutico. - Fazer frente as inovações farmacêuticas alemãs, o resto do mundo precisava ter a sua própria produção. - Necessidade de medicamentos para tratar o grande número de feridos e manter as tropas em áreas onde poderiam existir doenças tropicais. Em apenas três anos as empresas norte-americanas, em consórcio com o governo, foram capazes de produzir penicilina, em quantidade suficiente para atender a demanda militar.

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) 1947 - Charpentier preparou a Prometazina, em 1952 a Clorpromazina Até 1960 foram sintetizados dezenas de compostos semelhantes a Clopromazina, diferindo pelo radical na posição ocupada pelo cloro ou pela cadeia lateral Primeira metade do século XX - sintetizado um grande número de fármacos novos À partir da década de 50 - grande desenvolvimento analítico - uso de instrumentos, dispondo-se de métodos analíticos suficientemente precisos, exatos, sensíveis, específicos e reprodutíveis para o controle físico, químico e microbiológico da qualidade de um produto.

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) Laboratórios de produção - adaptação aos avanços tecnológicos Autoridades sanitárias competentes - estabeleceram controles específicos para vigiar a qualidade dos medicamentos, visando a proteção da saúde e os interesses dos consumidores. Controle das matérias-primas, produtos intermediários e produto acabado não é o suficiente para garantir a qualidade de um medicamento. “A qualidade na visão atual se constrói em cada etapa do processo e não apenas se controla”.

.Nascimento da Indústria Farmacêutica (continuação) Criar um sistema que permita fazer com que todas as unidades de um mesmo lote de um medicamento e também para diferentes lotes, tenham as especificações de qualidade do produto originalmente desenvolvido. O sistema deve permitir que o farmacêutico, os outros profissionais e pessoas envolvidas com a fabricação de medicamentos, possam cumprir a sua função conforme as normas estabelecidas. Todas as pessoas comprometidas com a fabricação e controle da qualidade do produto - capacitadas suficientemente com o objetivo de garantir a qualidade dos medicamentos que serão comercializados.

Antecedentes / Origem das Boas Práticas de Fabricação Comprometimento da qualidade dos medicamentos que estavam no mercado, problemas que levaram a tragédias - responsável o fabricante, não garantiu a qualidade dos seus produtos Fatos ocorridos relacionados a qualidade e segurança dos medicamentos: 1937 - 107 mortes por intoxicação em massa com um elixir de Sulfanilamida nos Estados Unidos. Substituído na fórmula, a Glicerina que estava em falta no mercado, pelo Etilenoglicol sem que tenham sido realizados os testes de segurança e atoxicidade necessários. FDA considerou o fabricante responsável.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1967 – intoxicação em massa em crianças que sofriam de epilepsia e eram controladas com cápsulas de 100 mg de Fenantoína em um hospital na Austrália. - Fabricante havia substituído o diluente Sulfato de Cálcio por Lactose devido a falta no mercado. Níveis sangüíneos do medicamento voltaram ao normal - quando os pacientes voltaram a ingerir o produto com o diluente original. - Autópsias das vítimas revelou que os níveis sangüíneos do fármaco haviam subido para mais de 45 mcg por mililitro.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) Os dois casos (1937 e 1967) mostram a importante relação entre a composição qualitativa e quantitativa de um produto e sua qualidade, segurança e eficácia. A substituição dos excipientes deve ser precedida dos estudos necessários para não por em risco a saúde e a vida dos pacientes.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1958 – hospital pediátrico nos EUA, intoxicação em massa de crianças entre 5 e 10 anos tratadas com um produto vitamínico para melhorar o seu desenvolvimento. Aparecimento de mamas e outras mudanças relacionadas com estrógenos. A investigação demonstrou que as cápsulas estavam contaminadas com estrógenos. Causa: contaminação por limpeza deficiente do equipamento usado na fabricação (produtos estrogênicos e vitamínicos fabricados alternados). - O resultado da análise do controle da qualidade era satisfatório incluindo o teor de vitaminas. Conclusão: Importância da limpeza correta dos equipamentos para evitar a contaminação cruzada.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1966 - Estocolmo, Suécia, surto de salmonelose em cerca de 200 pacientes tratados com comprimidos de tireóide, alguns deles hospitalizados. - As autoridades sanitárias constataram dois tipos de salmonellas, a S. muenchen e a S. bareilly, em pacientes, nas embalagens intactas dos comprimidos e nos lotes de tireóide importada total de bactérias encontradas > que um milhão/g (coliformes) fonte da contaminação - tireóide em pó desengordurada importada, com mais de 30 milhões de bactérias por grama, a maior parte delas da flora fecal

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) Final dos anos 60, a imprensa européia publicou que um paciente perdeu a visão e outros mais sofreram graves lesões nos olhos que comprometeram seriamente a sua visão. A investigação apontou o fabricante da pomada oftálmica como responsável, porque este produto por conter antibióticos de amplo espectro e um esteróide, não continha conservantes. O fabricante considerou que a presença de antibióticos e o baixo conteúdo de água eram suficientes para prevenir o crescimento bacteriano.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) Foram analisadas 60 bisnagas do produto, sendo que 47 apresentaram elevada contaminação por Pseudomonas aeruginosa, conforme mostra o quadro abaixo: Quantidade de N.º de bactérias por bisnagas grama 9 20 - 200 11 200 - 2000 27 > 2000

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1965 – Colômbia vários pacientes acometidos de tifo tratados com o medicamento genérico de cápsulas de Cloranfenicol não apresentam a melhora esperada. - Investigação isentou de responsabilidade o fabricante, as cápsulas continham a quantidade de cloranfenicol declarad, a matéria-prima cumpria com todas as especificações da Farmacopéia dos EUA, embora procedente da Itália. - Pesquisadores dos Estados Unidos e da Austrália analisaram problemas semelhantes e estabeleceram que as matéria-primas Palmitato de Cloranfenicol e Estearato de cloranfenicol podiam cristalizar de forma diferente (polimorfismo) dependendo do processo de produção. - Os dois fabricantes utilizavam diferentes processos de síntese e condições de purificação e cristalização do fármaco.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1968 - 15 recém-nascidos infectados com Pseudomonas aeruginosa em um hospital nos EUA. - Solução de hexaclorofeno utilizada para a lavagem de recém-nascidos continha milhares de microorganismos por ml especialmente Serratias e Pseudomonas. 1988 - Europa, mais de 40 pessoas afetadas por um surto de conjuntivite hemorrágica em conseqüência do uso de uma solução umidecedora para lentes de contato. - Medicamentos no mercado relacionados com esta linha de produtos, eram produzidos em condições precárias e por pessoal não capacitado.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1990 – vários pacientes mortos em uma unidade Hospitalar da Colômbia após o uso de soluções dextrosalinas de grande volume. - Laboratório fabricante apresentava más condições de higiene, os processos de fabricação eram deficientes, não existiam controles e os equipamentos e procedimentos não eram validados. Foi necessário implantar medidas que solucionassem os problemas e evitassem a ocorrência de outros: - Indústrias preservar o mercado e o seu nome - Autoridades sanitárias para proteger o usuário

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1963, EUA - primeiro país a publicar, uma norma que estabelecia requisitos especiais para a fabricação de medicamentos e que pode ser considerada o início das intituladas GMP – Good Manufacturing Practices. Não era obrigatória, não tinha força nem efeito legal e apenas interpretava a responsabilidade do farmacêutico com o medicamento. 1971 e 1978 - modificada para atender a os avanços tecnológicos e científicos na área da indústria farmacêutica, ela foi denominada Current Good Manufacturing Practices

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1967 elaboração do primeiro rascunho do documento sobre Boas Práticas de Fabricação atendendo a solicitação da 20ª Assembléia da OMS pela Resolução WHA 20.34 - Submetido a 21ª Assembléia da OMS com o título de “Draft Requirements for Good Manufacturing Pratices in the Manufacture and Quality Control of Drug and Pharmaceutical Specialities. - Texto revisado discutido em 1968 pelo Comitê de Peritos da OMS em especificações para Preparados Farmacêuticos, publicado como anexo ao 22º Informe do Grupo de Peritos.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) 1969 - 22ª Assembléia da OMS, pela Resolução WHA 22.50, recomendada a primeira versão do Esquema de Certificação da Qualidade dos Produtos Farmacêuticos, objeto de Comércio Internacional, sendo aceito o documento das BPF com parte integral do Esquema. 1975 - foram aprovados pela Resolução WHA 28.65 uma versão revisada do Esquema de Certificação e do documento das Boas Práticas de Fabricação.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) Guide to good pharmaceutical manufacturing pratice 1983. Londres - Substituído pelo Guia de 1992 da Comunidade Econômica Européia - CEE. Bonne pratiques de fabrication et de production pharmaceutiques. Paris, 1985. Substituído pelo Guia de 1992 da CEE. ASEAN good manufacturing practices, 2ª Edição. Associação das Nações do Sudeste Asiático, 1988. Good manufacturing pratices form medicinal products em te European Comunity. Comissão de Comunidades Européias, 1992. Guide to good manufacturing pratices for pharmaceutical products. Convenção para o Reconhecimento Mútuo de Inspeção em Relação à Fabricação de Produtos Farmacêuticos, 1992.

Antecedentes/Origem das Boas Práticas de Fabricação (continuação) BPF / 1975 da OMS - foram adotadas como referência legal pelos países do MERCOSUL, com a recomendação de que qualquer atualização da norma seria aceita pelos 4 países. - A partir de 1995, Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai, deveriam ter adotado a última versão preparada pelo 32º Comitê de Peritos, aceita pela Assembléia Mundial da OMS. Os fatos citados evidenciaram problemas de fabricação e controle que as indústrias deveriam corrigir, desenvolvendo procedimentos de fabricação e de garantia da qualidade para cada produto fabricado. Deveriam realizar um número suficiente de testes de controle para verificar se as operações de processamento, fabricação e embalagem permitiam alcançar os requisitos de qualidade.

Importância das Boas Práticas de Fabricação “As BPF são um conjunto de normas mínimas para a fabricação de medicamentos. Esta norma tem por objetivo enunciar os padrões vigentes que devem ser observados pela indústria, para a fabricação de medicamentos, os quais devem satisfazer critérios de qualidade estabelecidos”. (OPAS)

Importância das Boas Práticas de Fabricação (continuação) “BPF de medicamentos é a parte da garantia da qualidade que assegura que os produtos sejam fabricados em conformidade e controlados em relação aos padrões de qualidade solicitados pelo registro sanitário do produto. As BPF de medicamentos estão relacionadas com os procedimentos de fabricação e de controle da qualidade”. (CEE)

Importância das Boas Práticas de Fabricação (continuação) As BPF envolvem a produção e o controle da qualidade do produto - importantes para a obtenção de medicamentos seguros, eficazes e confiáveis. Estabelecem o que deve ser feito para evitar que um medicamento seja produzido sem a qualidade requerida, mas não estabelecem o que deve ser feito, permitindo manter o seu caráter de vigência apesar dos avanços tecnológicos e científicos. Cada país pode, de acordo com os seus recursos, adequar seus procedimentos para dar cumprimento às exigências das Boas Práticas de Fabricação.

Importância das Boas Práticas de Fabricação (continuação) BPF - objetivo principal “Diminuir os riscos inerentes a toda produção farmacêutica que não podem ser prevenidos completamente mediante o controle do produto acabado” Esses riscos são do tipo: Contaminação cruzada Contaminação por partículas Troca ou mistura de produto (rotulagem incorreta)

Importância das Boas Práticas de Fabricação (continuação) Elementos ou fatores essenciais das BPF: A - Mão de obra - falta de conhecimentos - capacitação inadequada - negligência e apatia - condições de trabalho inadequadas - enfermidade

Importância das Boas Práticas de Fabricação (continuação) B - Materiais - variação da qualidade dos materiais enviados por diferentes fornecedores - variação de qualidade entre lotes de um mesmo fornecedor - variações de qualidade em um mesmo lote de fornecedor - materiais comprados com especificações incompletas ou confusas

Importância das Boas Práticas de Fabricação (continuação) C - Maquinário - variações de ajuste dos equipamentos - uso inadequado dos equipamentos - falta de manutenção - limpeza deficiente D - Meio ambiente - exaustão inadequada - controles ambientas inadequados

Importância das Boas Práticas de Fabricação (continuação) E - Métodos - falta de procedimentos operacionais padronizados - procedimentos incorretos - procedimentos inadequados - negligência na observação dos procedimentos