Estratégias para Reduzir o Risco Futuro das Exacerbações Asmáticas Emilio Pizzichini Professor de Pneumologia, Universidade Federal de Santa Catarina, NUPAIVA – Asthma Research Center, Florianópolis, Santa Catarina, Brasil NUPAIVA IX Curso de Atualização em Pneumologia Rio de Janeiro – 19/04/2008

Exacerbações Asmáticas Período de maior risco para os pacientes. Causa de ansiedade para o paciente/familia. Causa de estresse aos profissionais de saúde. Maior custo ao sistema de saúde. Visita SE em Hamilton (Ca) > $600 Unidade de Cuidados Agudos >$1200/dia Custo adicional à sociedade - absenteísmo Task Force ERS/ATS sobre Exacerbações na Asma - 2008

Inflammatory cell recruitment and activation VIRUS ALLERGEN TH1 cell response TH2 cell response Impaired INF-β Virus replication IL-8 IL-5 Eosinophils Inflammatory cell recruitment and activation Neutrophils ECP MBP   Fibrinogen     Fibrinogen Elastase As exacerbações são eventos previsíveis e são heterogeneas na fisiopatologia e na resposta ao tratamento. EXACERBATION Neutrophilic Eosinophilic

DIRETRIZES PARA O MANEJO DA ASMA Risco Futuro DIRETRIZES PARA O MANEJO DA ASMA controlada Parcialmente controlada não controlada exacerbação NÍVEL DE CONTROLE 1989: Australia (Woolcock et al.) Canada (Hargreave et al.) 2006: SBPT GINA Máximo descontrole

CEI diminuem as exacerbações 1.00 Bud vs. Placebo, P<0.001 Ned vs. Placebo, P=0.48 0.75 0.55 Probabilidade Cumulativa 0.25 Budesonida 0.00 1 2 3 4 Tempo (anos) The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med, 2000

Grupo A: exacerbações graves 0.0 – 0.6 – 0.8 – 1.0 – 0.2 – 0.4 – 0.77 Número por ano 0.34 0.29 Placebo Bud200 Bud200 + For O’BYRNE PM, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001: 164:1392-7

VEF1 (% previsto) Pré e pós-broncodilatador (START) Risco futuro e queda do VEF1 Pacientes sem exacerbações A intervenção com CEI diminui a queda do VEF1 em 3 anos Pacientes com exacerbações (> 1) A intervenção com CEI não difere do grupo placebo na queda do VEF1 Linhas sólidas: pós-broncodilatador Linhas pontilhadas: pré-broncodilatador Budesonida 1 % VEF1 (%) Placebo Budesonida Placebo Tempo (anos)

Estratégias para diminuir o risco futuro de exacerbações Terapêutica individualizada com doses fixas (GOAL) Terapêutica individualizada com doses variáveis (SMART) Terapêutica com o uso do Escarro Induzido Terapêutica com o uso do Óxido Nítrico

Impacto Gradual do Tratamento: Qualidade de Vida ESCORE MÁXIMO = 7 p < 0.008 salm/flut * 6.5 fluticasona 6.0 ≡ 0.5 5.5 Escore AQLQ 5.0 4.5 4.0 B/L 4 12 24 36 48 52 SEMANAS Bateman E, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:836-44

Exacerbações asmáticas no Estudo GOAL N médio de exacerbações paciente / ano Basal FP Basal Sal + FP 0.7 0.6 0.5 0.4 0.37 * 0.3 0.27 0.2 0.17 * 0.12 0.12 This graph illustrates the reduction in the incidence of exacerbations from baseline and clearly shows the greater efficacy of Seretide, compared with ICS monotherapy with FP, in reducing the risk of exacerbations. The relative reduction in asthma exacerbations also appears to be greater in patients with more persistent and severe disease. In all strata, the benefit is greatest in those receiving Seretide compared with ICS monotherapy with FP. * 0.1 0.07 Virgens CI CI dose baixa CI dose moderada Bateman E, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:836-44 *P < 0.01

*Necessitando CO ou hospitalização / visita a PS Taxa de Exacerbações na Fase II de Acordo com o Estado de Controle na Fase I Historical = 0.70 Fluticasona SFC Taxa média de exacerbações por paciente por ano Historical = 0.40 Severe = Requiring hospitalisation or emergency visit Moderate = Requiring oral steroid therapy Exacerbations were defined as deterioration in asthma requiring treatment with an oral corticosteroid or an emergency department visit or hospitalisation. Table E46 Not TC or WC Well controlled Total control Not TC or WC Well controlled Total control Estrato 1: Virgem CI Estrato 3: CI Moderado *Necessitando CO ou hospitalização / visita a PS Estudo GOAL

Exacerbações Graves - FACET Aumentar a dose de BUD: p<0.001 Adicionar FORM: p=0.01 BUD 800 vs BUD 200 + FORM: p=0.03 1.0 Exacerbações Paciente / ano 0.5 BUD 200 g BUD 200 g + BUD 800 g BUD 800 g + FORM FORM Pauwels RA, et al (1997)

“Risco Futuro” de exacerbações com o uso da estratégia SMART BUD + SABA Salm-FP + SABA Exacerbações [/100 pacientes/ano] Bud-Form + SABA Bud-Form SMART Bud-Form + formoterol 50 *dose de CI equivalente a BDP) 1000* 250* 1000* 40 500* 500* 1000* 1000* 500* 30 20 This busy diagram shows the complete management of Symbicort with a single inhaler in orange. The daily base dose is constant and additional inhalations (shown as the orange shaded area) are taken as-needed to respond to the need for relief of symptoms. Severe symptoms may prompt the use of several inhalations, while mild, transient symptoms may require only 1 extra inhalation. Most days patients require NO additional inhalations. While the number of inhalations varies from day to day – control of asthma does not. 10 STEAM Chest 2006 STEP CMRO 2004 STAY AJRCCM 2005 COMPASS IJCP 2007 SMILE Lancet 2006

Dias após randomização Risco de primeira, segunda e terceira exacerbação grave de asma em diversos estudos SMART 2–4 x BUD + SABA Pacientes com exacerbações necessitando intervenção médica (%) BUD-FOR + SABA BUD-FOR SIT 30 Segunda 2 4 6 8 12 10 60 120 180 240 300 360 5 4 3 2 1 Terceira 60 120 180 240 300 360 p<0.001 a Primeira exacerbação 25 20 15 10 5 60 120 180 240 300 360 Dias após randomização a Bud/Form SIT reduziu significativamente o risco de exacerbações incluindo as repetidas (p<0.001) vs BUD e Bud/Form e regimes fixos (dados combinados do STEAM, STAY e STEP)

Asmáticos cujo mínimo tratamento não havia sido estabelecido Exacerbações da asma: contagem das células do escarro ou desfechos clínicos ? # exacerbações Estratégia Clínica Asmáticos cujo mínimo tratamento não havia sido estabelecido R MT Visitas mensais Visitas a cada 3 meses Estratégia do escarro # exacerbações Jayaram et at, ERJ 2006

Celularidade no escarro nas exacerbações Neutrófilos, % Eos Não-eos ** 25 50 75 100 TCC x 106/g Eos Non-eos 0.2 2.0 20 200 ** Eos Não-eos 0.1 1.0 10 100 ** Eosinófilos, % Jayaram et at, ERJ 2006

Exacerbações vs gravidade da asma Asma leve Asma moderada ou grave 2.0 2.0 SC n = 68 RR = 0.99 RR = 0.51 1.5 1.5 EEs n = 34 EEs n = 13 No médio de exacerbações 1.0 1.0 EC n = 11 0.5 0.5 p = 0.02 0.0 0.0 200 400 600 800 200 400 600 800 Jayaram et at, ERJ 2006 Dias em tratamento mínimo

Exacerbações asmáticas Jayaram L et al. Eur Respir J 2006;27:483-94 Eosinofílicas RR = 0.19 (0.04,0.82), p = 0.03 RRR = 0.72 (0.26,0.90), p= 0.01 Não - eosinofílicas RR = 0.91 (0.50,1.65), p = 0.75 Número médio de exacerbações 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Exacerbações não eosinofícas são um desfecho não previnível por estratégias de tratamento (clínico e escarro) CS CS SpS SpS SpS Dias a partir da manutenção 200 400 600 800

Exacerbações asmáticas Sem LABA Com LABA 2.5 RR = 0.84 (0.43,1.63), p = 0.61 2.5 RR = 0.40 (0.18,0.88), p = 0.02 RRR = 0.60 2.0 2.0 CS Exacerbações não eosinofílicas podem ser previníveis pela adição de LABA se o processo inflamatório for adequadamente controlado por CI 1.5 1.5 SpS Número médio de exacerbações CS 1.0 1.0 SpS 0.5 0.5 0.0 0.0 200 400 600 800 200 400 600 800 Dias a partir da manutenanção

Uso do Óxido Nítrico no ar exalado para guiar o tratamento da asma (n = 108): RCT Shaw DE et al. AJRCCM 176; 231–7, 2007

ERS/ATS Task Force on SAE Hospitalização / Visita ao SE devido a asma com necessidade de tratamento Curso de Corticosteroide Oral devido a asma por pelo menos três dias Diminuição no PFE superior a 30% do valor basal Exacerbation status was asked for and reported at each clinic visit. A severe asthma exacerbation is defined as deterioration in asthma leading to at least one of the following: 1. Hospitalisation/ER (or equivalent) treatment due to asthma. 2. Oral GCS treatment due to asthma for at least 3 days.

Definição de Exacerbação Aumento dos sintomas requerendo uso extra de broncodilatador de ação rápida em 4 ou + jatos/dia por pelo menos 48 horas, ou Sintomas noturnos provocando despertares ≥ 2 x/sem ou Sintomas na madrugada ≥ 2x/sem. Exacerbações graves: necessidade de tratamento com PDN ou admissão hospitar. Avaliação Objetiva????

Exacerbações Graves da Asma São os desfechos mais importantes no tratamento a longo prazo da asma. O risco de exacerbações pode ser minimizado utilizando-se diferentes abordagens individualizadas. Mais estudos são necessários para definir se a prevenção deste risco modifica a evolução da asma.

QUE ESTRATÉGIA USAR? GOAL Inflamometria SMART Sintomas ÓXIDO NÍTRICO HRVA

Muito Obrigado ! 2009! Floripa Espera Você!