AINES ANTIINFLAMATÓRIOS RANG, H. P., DALE, M. M. - Farmacologia. 5 ed- Rio de Janeiro: Editora Elsevier, 2003. Profa.Monara Bittencourt de Amorim

FÁRMACOS ANALGÉSICOS E ANTIPIRÉTICOS “ Divinum est opus sedare dolorem”. (Divino é o trabalho de aliviar a dor) Hipócrates

Histórico AC - Hipócrates que recomendava uso de folhas Salix alba vulgaris (salgueiro) para aliviar dores e cicatrizar feridas. XVIII - Reverendo Edmund Stone – Descreve as propriedades curativas da casca do Salgueiro branco no estado febril. 1829 - Leroux isolou e testou o principio ativo da casca do Salgueiro com propriedades antipiréticas – Salicina. 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina. 1897: extração da fórmula do AAS - por Felix Hoffmann, químico alemão do laboratório de FRIEDRICH BAYER. 1899:Dreser introduziu o uso clínico do AAS. 1900: BAYER produz 4,2 toneladas do AAS. 1919: marca passa para domínio público:ASPIRINA. 1970 - Vane (Nobel 1982) associou a inibição de PGs com os antiinflamatórios desta classe. Atualmente – Descoberta dos inibidores da COX-2 / COX-3

Histórico 1899: 1º registro da ASPIRINA

Inflamação: Resposta inespecífica do organismo a estímulos etiopatogênicos de natureza diversa. Estímulos: agentes infecciosos, isquemia, interações antígeno-anticorpo, lesão térmica ou provocada por outros agentes físicos.

Mediadores da inflamação Citocinas: peptídeos que são liberados regulando a ação das células inflamatórias e do sistema imune Superfamílias das citocinas: Interleucinas Quimiocinas (citocinas quimiotáxicas) Interferons Fatores de estimulação de colônias Fatores de crescimento e os fatores de necrose tumoral

Histamina: liberada pelos mastócitos e basófilos (vasodilatação, aumento de permeabilidade vascular) Bradicinina Vasodilatação (produção de PGI e liberação de NO) Aumento de permeabilidade vascular Dor

Biossíntese dos produtos do ácido araquidônico Ácidos graxos essenciais da dieta Ácido esterificado no lipídio celular Ácido araquidônico Fosfolipase A2 Estímulos químicos, mecânicos

Biossíntese dos produtos do ácido araquidônico Lipoxigenase Cicloxigenase PGG e PGH LEUCOTRIENOS PGI, TXA, PGE, PGF ou PGD

Efeito Antiinflamatório Citocinas Fatores de crescimento Endotoxinas Fosfolipídios de membrana PLA2 Estímulo + - Ácido Aracdônico (AINEs) Ciclooxigenase 2 ou Lipoxigenase Ciclooxigenase 1 5-HEPE 5-HETE LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 PGG2 PGH2 PGI2(prostaciclina) PGF2 TxA2 TxB2 PGD2 PGE2 6-keto-PGF1  Leucotrienos Tromboxanos Prostaglandinas

X - AIEs AINEs Ácido Araquidônico COX PGG2 5-HETE 5-HPETE LTA4 PGH2 Fosfolipídios da membrana celular Fosfolipase A2 Ácido Araquidônico X - COX 5-LIPOX AINEs AIEs PGG2 5-HETE 5-HPETE LTA4 PGH2 LTB4 LTC4 PGI2 TxA2 ↑ VASODILATAÇÃO Responsáveis também por fenômenos inflamatórios. Os LT estão aumentados em asmáticos, e são os responsáveis pelo ↑ da broncoconstricção. LTD4 PGD2 PGE2 PGF2 LTE4

Metabólito Ação PGF 2 Broncoconstrição e Contração Uterina PGI 2 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS PRINCIPAIS METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO Metabólito Ação PGF 2 Broncoconstrição e Contração Uterina PGI 2 Inibição Agregação Plaquetária, Citoproteção Gástrica, Vasodilatação,Sensibilização a Dor PGE 2 Febre, Citoproteção Gástrica, Vasodilatação, Sensibilização a Dor TXA 2 Vasoconstrição, Agregação plaquetária PGD 2 Vasodilatação Periférica, Broncoespasmo LTB 4 Quimiotaxia, Aderência leucocitária LTC 4 LTD 4 LTE 4 Aumento da Permeabilidade Vascular, Broncoespasmo

INDICAÇÕES DOS AINES Patologias dolorosas e inflamatórias crônicas: Artrites – inflamação das articulações Artrose – artrite degenerativa Bursites - inflamação de uma bursa sinovial Reumatismos – inflamação, degeneração ou alteração metabólica do tec. Conjuntivo (articulações, tendões, músculos e bursa sinovial) Tendinites Dores diversas (cefaléia, mialgia, dores odontológicas etc)

INDICAÇÕES DOS AINES Outras indicações: Dismenorréia – cólicas menstruais dolorosas Febres e síndromes febris (antipiréticos) Antiagregante plaquetário

CICLO-OXIGENASES (COX): 1, 2 e 3 COX-1 (ou fisiológica) constitutiva estímulo fisiológico liberação plaquetas  tromboxana A2 endotélio  prostaciclina (PGI2) rim  prostaglandina E2 (PGE2)

Ciclo-oxigenases (COX) COX-2 (ou inflamatória) Induzida por um estímulo inflamatório  ex.: IL-1 Constitutiva no rim, cérebro, etc PROSTAGLANDINAS RADICAIS LIVRES OXIGENADOS INFLAMAÇÃO

Ciclo-oxigenases (COX) COX-3 (parece ser inflamatória) Explica o mecanismo de ação de alguns analgésicos.

Ciclo-oxigenases (COX) Sítio catalítico Canal de acesso plaqueta

Prostaglandinas “Boa” AINEs “Ruim” COX-1 COX-2

INDICAÇÕES DOS AINES Outras indicações: Dismenorréia – cólicas menstruais dolorosas Febres e síndromes febris (antipiréticos) Antiagregante plaquetário

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES Efeitos antiinflamatórios  PROSTAGLANDINAS  RESPOSTA INFLAMATÓRIA Efeitos analgésicos Redução da dor ↓ DAS PROSTAGLANDINAS QUE SENSIBILIZAM NOCICEPTORES DA DOR Efeitos antipiréticos Redução da Temperatura HIPOTÁLAMO  PGE

Fármacos Analgésicos e Antipiréticos “ Divinum est opus sedare dolorem”. (Divino é o trabalho de aliviar a dor) Hipócrates

Efeito analgésico Dor A dor é resultante de: “”Experiência sensorial e emocional desagradável associada com lesão tecidual ” A dor é resultante de: Estimulação local das fibras de dor Excitabilidade de neurônios centrais da medula espinhal que aumentam a sensibilidade à dor (hiperalgesia) Principais mediadores envolvidos: Bradicinina, PGE2, citocinas, neuropeptídios