Fome e saciedade

Obesidade Epidemia do século XXI

Regulação hipotalâmica Neurônios do núcleo arqueado hipotalâmico integram e transmitem os sinais recebidos da “periferia” do corpo. Orexigênicos +NPY / AGRP Anorexigênicos +POMC / CART AgRP (proteína relacionada ao Agouti) NPY (neuropeptídeo Y) POMC (pró-ópio-melanocortina) CART (transcrito regulado por cocaína e anfetamina) MCR-3 e MCR-4 (receptores de melanocortina) α-MSH (hormônio estimulador de melanocortina)

Regulação

Produção de a-MSH no hipotálamo

Regulação da ingestão A ingestão alimentar e o gasto energético são regulados pela região hipotalâmica do cérebro Regulação da ingestão de alimentos Fatores neuronais Fatores endócrinos Fatores adipocitários Fatores Gástricos NPY AGRP CART POMC Leptina Insulina GHrelina CCK PYY

Regulação da ingestão

Insulina

Orexigênicos +NPY / AGRP Anorexigênicos +POMC / CART

Leptina

Leptina Gene ob/ob Experiência com camundongos obesos e normais

Leptina Sintetizada pelo tecido adiposo papel dos adipócitos no sistema endócrino

Regulação Estímulo para síntese de neuropeptídeos anorexigênicos (POMC e CART) e diminuição da síntese dos neuropeptídeos orexigênicos (NPY e AgRP)

Leptina e obesidade Roedores obesos expressam mais leptina

Leptina e obesidade

Potencial clínico A resistência resultante das altas concentrações séricas impede o uso clínico da leptina no tratamento da obesidade.

GHrelina

GHrelina

GHrelina Sintetizada pelas células da camada mucosa da região fúndica do estômago e duodeno e pela hipófise.

Ghrelina e fome A ghrelina aumenta a ingestão alimentar, portanto, seus níveis ficam reduzidos no período pós-prandial.

Ghrelina e fome A ghrelina estimula a liberação de peptídeos que são potentes estimuladores do apetite.

Ghrelina e fome

Potencial clínico NOX-B11 (oligonucleotídeo estável / NOXXON Pharma AG) capaz de se ligar a ghrelina; Antagonistas do receptor de ghrelina têm efeitos imprevisíveis;

Potencial clínico Vacina anti-ghrelina (Cytos Biotechnology AG); Testes de fase I e II sem sucesso. Inibidores da acil-transferase gastrica. 13226–13231 PNAS August 29, 2006 vol. 103 no. 35

Colecistocinina (CCK)

CCK Produzida pelas células I no duodeno; Em resposta a presença do quimo (aminoácidos e gorduras, principalmente) no início do intestino; Controla contração da vesícula biliar, secreção de enzimas pancreáticas e saciedade;

Receptores CCK-A Mediada pelos receptores CCK-A (no pâncreas e vesícula biliar o receptor é o CCK-B); CCK age sobre seus receptores no nervo vagal; Porém, injeções intracerebrais também são funcionais.

CCK e saciedade Injeção de CCK reduz a fome em humanos. CCK – branco Controle – preto Questionário de intensidade da fome

Potencial clínico Agonista do CCK-A: GI181771X (GlaxoSmithKline Inc.) Testes interrompidos na fase II por não apresentar perda de peso significativa.

Peptídeo YY (PYY)

PYY Sintetizado nas células L do intestino em resposta a alimentação. Responde principalmente a proteínas da dieta.

PYY e saciedade PYY age sobre receptores no nervo vago. Cont Exp

PYY e saciedade Camundongos Pyy null comem mais e ganham mais peso.

PYY e saciedade Suplementação com PYY reverte o fenótipo

Potencial clínico PYY3-36 por via nasal (MDRNA, Inc.) Interrompido em fase II, sem redução de peso satisfatória; Obinepitide , agonista dos receptores Y2 e Y4 (7TM Pharma) Fase I e II mostraram grande redução de peso; Co-administração de PYY e GLP-1 (Emisphere Technologies) Redução significativa da ingestão de calorias.

Regulação hipotalâmica (resumo)

Saciedade e apetite