Avanços recentes na patogênese e tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (Recent advances in the pathogenesis and treatement of persistent pulmonary hypertension of the newborn) Steven H. Abman Department of Pediatrics, University of Colorado School of Medicine and the Children´s Hospital, Denver, Colo., USA. Neonatology 2007;91:283-290 Residente: Henrique Gomes (R2) Coordenação:: Carlos A. Zaconeta Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF

Introdução Circulação pulmonar com o nascimento Aumento do fluxo sanguíneo pulmonar possibilitando a troca de gases. Substâncias vasodilatadoras versus subst. vasoconstritoras Alguns recém-nascidos (RN) após o nascimento evoluem com uma desordem respiratoria grave com hipoxemia... Hipertensão pulmonar persistente (HPP) do RN!!!

RN que desenvolvem HPP apresentam um risco aumentado de asfixia, retardo neurológico e até mesmo a morte.

PAPEL DO Óxido Nítrico-cGMP 5´-monofosfato de guanosina cíclica A resistência vascular pulmonar (RVP) é alta durante a vida fetal De 3-8% do fluxo sanguíneo: circulação pulmonar. Maioria se dirige para o ductus arteriosus. Vários mecanismos contribuem para o aumento basal da RVP: baixa pressão de O2, diminuição na produção de subst. vasodilatadoras, aumento da prod. de vasoconstritores e reatividade alterada das cels. do músculo liso.

A síntese do óxido nítrico (NO) através do mRNA está presente no início da gestação, bem como aumenta com o avanço da idade gestacional, e dura até o início do período pós-natal. A síntese de NO depende de múltiplos fatores: PaO2, forças hemodinâmicas, estímulos hormonais, fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), superóxido, entre outros.

VEGF Estudos mostraram importante vasodilatação in vitro Foi observado que em pacientes com HPP do RN o VEGF estava dramaticamente reduzido

Superóxido Inativa o NO.

sGC NO estimula sGC (guamylate cyclase) ligando-se ao heme proteíco da enzima, ativando dessa maneira uma serie de enzimas purificadas. Alguns estudos mostraram que sGC produz cGMP em resposta ao NO, principalmente antes de 7 meses de gestação; Droga que simula a sGC: BAY 41-2272

Fosfodiesterase 13 famílias identificadas PDE 5: artérias pulmonares humanas Estudos mostraram que essa enzima é encontrada em alta concentração na circulação fetal, quando a RVP está aumentada. Cai após o nascimento. Inibidores da PDE 5: Zaprinast, dipiridamol, E4021, DMPDO e Sildenafil

NO-cGMP tem 3 papeis fisiologicamente importantes na circulação pulmonar: Modulação RVP basal; Mediar resposta da vasodil. à específicos estímulos fisiológicos e farmacológicos; Combater a hipertonicidade vascular pulmonar fetal

Endotelina 1 (ET-1) A endotelina é uma família de peptídeos produzidos pelo endotélio vascular e que tem ação predominante vasoconstritora e provavelmente é um dos mais potentes vasoconstritores da musculatura pulmonar Existem 2 receptores nas células do músculo liso que são o receptor A (leva a constrição dos vasos pulmonares) e os receptores B (leva a dilatação dos vasos pulmonares) Precisa-se de mais estudos em crianças. (Bosentan)

Rho-kinase activity Estudos recentes identificaram a GTPase Rhoa e sua protéina rho-kinase como chaves reguladoras da tonicidade e estrutura vascular. Parker et al demonstrou que o inibidor da rho-kinase, fasudil e Y-27632 causa potente vasodilatação pulmonar em ovelhas Mais estudos são necessários

ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS Conduta agressiva Estabilizar o paciente hemodinamicamente com volume e drogas cardiotonicas, afim de aumentar a força cardíaca e o transporte de O2. ON inalatório versus oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) Resposta diminuída ao NO em pacientes com disfunção miocárdica ou hipotensão sistêmica, coarctação da aorta...

CONCLUSÃO NO-cGMP em níveis baixos favorecem o aparecimento de HPP do RN

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