Avaliação de novas estratégias para reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo ANGELA CARVALHO FREITAS

Justificativa A coqueluche é uma doença que pode levar à infecções secundárias, ao óbito ou à sequelas graves, principalmente crianças < de 1 ano; Há perda da imunidade conferida pela doença ou pela vacina; Além de vacinas para crianças, já há vacina segura para indivíduos maiores de 7 anos (dTpa); Em vários países desenvolvidos já foi introduzido o reforço vacinal na adolescência; A vacina já é aprovada pela ANVISA e disponível em clínicas particulares brasileiras.

Objetivos Geral Avaliar novas estratégias de reforço vacinal contra a coqueluche no município de São Paulo. Específicos 1.Desenvolver um modelo matemático efetivo para simular as estratégias de controle da epidemia de coqueluche no município de São Paulo; 2.Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes; e, 3.Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes e uma dose em adultos.

Metodologia Considerando que: A coqueluche é uma doença que tem sua história natural bem conhecida; A doença está estável em nossa população; e, A população do município de São Paulo está estável nos últimos anos e assim deve continuar nos próximos anos; Então: Foi possível formular um modelo matemático dinâmico determinístico; compartimental, do tipo SIR; e, estacionário, isto é, os parâmetros e a evolução do modelo são independentes do tempo.

SpIRV Ss pv1(a) pv2(a) λ(a)γ (a) λ(a) α1α2 μ(a) μd(a) μ(a) Representação esquemática da história natural da coqueluche Métodos

Sistema de Equações Diferenciais Não-Linear e Não-Homogêneo d/da (Sp) = - λ(a) *Sp - pv1(a)*Sp – µ(a)*Sp d/da (I) = λ(a) *Sp + λ(a) *Ss – gama(a)*I – µ(a)*I – µd(a)*I d/da (R) = gama(a)*I - alfa1*R – µ(a) *R d/da (V) = pv1(a)*Sp + pv2(a)*Ss - alfa2*V – µ(a)*V d/da (Ss) = - λ(a) *Ss + alfa1*R + alfa2*V - pv2(a)*Ss - µ(a)*Ss Métodos λ i =  β(ij) * I j

Variáveis Suscetíveis primários (Sp): indivíduos sem contato prévio com a bactéria Bordetella pertussis ou com a vacina contra coqueluche Infectados (I): indivíduos infectados e transmissores da doença Vacinados (V): indivíduos imunes à coqueluche após vacinação Recuperados (R): indivíduos imunes à coqueluche após doença Suscetíveis secundários (Ss): indivíduos que retornam ao estado de susceptibilidade à bactéria Bordetella pertussis após período de imunidade adquirida pela doença ou pela vacinação. Métodos

Parâmetros λ(a) = lamdba(a) = força de infecção, varia com a idade  (a) = Gama (a) = 1/média do período de transmissibilidade (até 10a = 17.5d, >10a = 8.5d) Alfa 1 (α1) = 1/média do tempo de imunidade após doença = 1/ 12a Alfa 2 (α2) = 1/ média tempo de imunidade após vacina = 1/8a pv1(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis primários pv2(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis secundários (vacinação efetiva = cobertura vacinal x eficácia da vacina) μ(a) = mortalidade (dados do DATASUS, por faixa etária, município de SP) μd(a) = letalidade da doença = 2% para < 1ano idade Métodos Obs: todos os valores foram parametrizados para mês

Definição da Força de Infecção (λ) λ = coeficiente de incidência da doença, por faixa etária (casos/pessoa-mês), ajustado para melhor representar a doença no município fonte dos dados; Confiabilidade dos dados da Vigilância epidemiológica: melhor para menores de 1 ano (doença mais grave) e durante surtos epidêmicos (aumenta a sensibilidade do sistema de vigilância); São Paulo: notifica pouquíssimos casos de coqueluche; sistema de vigilância sentinela com funcionamento não adequado; sem surtos notificados nos últimos anos; Ribeirão Preto: notificação de surto importante em 2004/2005; maior sensibilidade da vigilância, melhores dados; Métodos

Definição da Força de Infecção (λ) Ribeirão Preto: fonte dos dados para definição do coeficiente de incidência por faixa etária; Padronização direta dos dados – Referencial: proporção de infectados em cada faixa etária em relação aos menores de 1 ano, para o ano de 2005: Métodos Recalculados os prováveis nº de infectados nos últimos 6 anos e o número médio de infectados, por faixa etária; Calculado o coeficiente de incidência: casos/pessoa-mês = λ bruto; e, Ajustado o valor de λ para o modelo recuperar o mesmo número médio de infectados estimado = λ por faixa etária efetivamente utilizados. Faixa etária nº de infectados em 2005 nº de infectados / infectados nos menores de 1 ano Menor 1 ano a 4 anos 20,08 5 a 9 anos 60,23 10 a 14 anos 60,23 15 a 19 anos 110,42 20 a 39 anos 80,31 > 40 60,23

Faixas etárias São 7 faixas etárias, divididas de acordo com os dados da vigilância epidemiológica: 1: < 1 ano de idade 2: de 1 a 4 anos 3: de 5 a 9 anos 4: de 10 a 14 anos 5: de 15 a 19 anos 6: de 20 a 39 anos 7: > de 40 anos (até 70 anos) Métodos

Solução das equações Solução numérica Software: Berkeley Madonna (gera nº de indivíduos em cada compartimento do modelo, por idade) Métodos

Microsoft Excel : para considerar o contato entre as faixas etárias o cálculo do Beta foi feito através da Matriz de Contato (WAIFW) Solução do problema Métodos

Inserção de contato heterogêneo entre as diferentes faixas etárias Passo1: determinação do λ para cada faixa etária (dados sorológicos ou vigilância epidemiológica); Passo2: determinar uma estrutura para matriz de contato que melhor convier para a doença, para a população estudada e para o modelo; Passo3: resolver as equações diferenciais para definir os infectados por faixas etárias. Com esta distribuição calculamos os Betas, com a equação: Métodos λ i =  β(ij) * I j

β = taxa de transmissão efetiva = chance de haver um encontro entre um indivíduo suscetível com um indivíduo infectado e o indivíduo suscetível se infectar. Dependente das características da doença e da dinâmica de contatos entre os indivíduos na população. Consideramos que não há mudança nas características da doença e da dinâmica dos contatos, portanto os β são fixos Inserção de contato heterogêneo Métodos λ i =  β(ij) * I j

Passo 2 - Matriz de contato – modelo proposto FETA B1 (β11)B2 (β 12)B2 (β 13)B2 (...)B5B6B7 2B2 (β 21)B2 (β 22)B2 (β 23)B2 (...)B2B6B7 3B2 (...)B2B3 B5B6B7 4B2 B3B4B5B6B7 5B5B2B5 B6B7 6B6B2B6 B7 7 B2B7 Métodos

Passo 2 – Matriz de contato - definição dos valores dos β Métodos

Passo 2 - Matriz de contato final Métodos ,148E-071,10E-08 4,931E-086,2463E-092,9023E-09 21,10E-08 1,096E-086,2463E-092,9023E-09 31,10E-08 5,72491E-085,7249E-084,931E-086,2463E-092,9023E-09 41,10E-08 5,72491E-088,1672E-084,931E-086,2463E-092,9023E-09 54,931E-081,10E-084,93059E-084,9306E-084,931E-086,2463E-092,9023E-09 66,246E-091,10E-086,24634E-096,2463E-096,246E-096,2463E-092,9023E-09 72,902E-091,10E-082,90228E-092,9023E-092,902E-092,9023E-09

1.Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel); 2.Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2; 3.Novo número de infectados (B. Madonna); 1.Cálculo dos novos λ (Excel); 3.Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação Métodos Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias

Problema no método Mesmo no uso da Matriz de Contato apenas com a vacina atual.... Métodos

Dupla Vacinação? 1.RP → ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) → β (SP) sem vacina sem vacina 2.RP → ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) com vacina atual com vacina atual β(SP) Madonna c/ vac atual 3.nº Infectados (SP) → “novo” → “novo” nº de infectados (SP) com vacina atual com vacina atual com vacina atual 4.Há 2 vacinações, “no lambda” e “no Maddona/Infectados”; 5.Correção do nº de infectados, ao multiplicá-lo por um fator (próximo de 2) Métodos

1.Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel); 2.Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2; 3.Novo número de infectados (B. Madonna); 1.Cálculo dos novos λ (Excel); 3.Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação Métodos Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias

Número de reprodução basal (RO) R0 = para cada caso infectado, quantos novos casos são gerados (durante seu período infectante) Importante fator, que possibilita introduzir o conceito da “imunidade de rebanho” Se o R0=1, a doença se mantém Se R0<1, a doença acaba Se R0>1, a doença se expande Métodos

Número de reprodução basal (R0) Métodos Ro por faixa etária = Ro,i  Como os dados que tinhamos era discreto:

Principais Suposições do Modelo 1.História natural da doença é bem conhecida e a população é grande o suficiente = Modelo Determinístico 2.As características da doença e da dinâmica de contato da população são estáveis = Modelo Estacionário ( variação dos parâmetros com a faixa etária, modelo idependente do tempo) e Beta fixo 3.Introdução de novas vacinas não altera significativamente os Betas = Beta fixo Mesmo com Novas Vacinas Métodos

4.Não há estágios intermediários de imunidade ou suscetibilidade 5.Como Ribeirão Preto e São Paulo são cidades com hábitos culturais bastante parecidos, podemos considerar as forças de infecção por faixa etária semelhante nas duas cidades (provavelmente a força de infecção da cidade de São Paulo está subestimada) 6.Há alguma simetria da transmissão da doença entre diversas faixas etárias = Matriz de Contato com apenas 7 elementos diferentes Principais Suposições do Modelo Métodos

Resultados 1.Foi desenvolvido um modelo matemático determinístico dinâmico, capaz de reproduzir a epidemia de coqueluche e avaliar novos esquemas vacinais. 2.O modelo permitiu avaliar as diferenças entre as estratégias vacinais propostas para o município de São Paulo, com diferentes coberturas vacinais aos 12 anos e aos 12 e 20 anos.

Cobertura vacinal 10% aos 12a 35% aos 12a 70% aos 12a 35% aos 12a 70% aos 20a <1a0,0%52,5%66,1%54,2% 1 a 4a0,0%55,6%77,8%66,7% 5 a 9a11,1%66,7%77,8%63,0% 10 a 14a10,7%67,9%82,1%71,4% 15 a 19a10,0%66,0%80,0%66,0% 20 a 39a5,6%61,1%75,0%69,4% > 40a4,0%56,0%76,0%64,0% Total4,8%59,0%73,4%61,8% Tabela 1 - Redução percentual prevista para os casos de coqueluche, por faixa etária, de acordo com a cobertura vacinal adotada. Resultados Eficácia da vacina = 80%

Ro por faixas etárias (atuais) Ro,ivalor atual Ro,11,75 Ro,20,50 Ro,31,31 Ro,40,71 Ro,50,61 Ro,60,20 Ro,70,13 Resultados

Cuidados para a análise: O modelo consegue reproduzir o nº de casos nos diferentes compartimentos do modelo de acordo com as idades (faixas etárias) e assim prever a repercussão de perturbadores desta dinâmica; Não é um modelo capaz de reproduzir a epidemia no tempo e portanto não é capaz de prever surtos ou epidemias da doença; Diferenças nos valores dos principais fatores que influenciaram do modelo podem modificar os resultados. Discussão

Considerando que: 1.O modelo construído é um bom modelo para representar a epidemia de coqueluche; 2.Que os parâmetros utilizados foram os melhores parâmetros disponíveis para representar a realidade; 3.Que a matriz de contato representa razoavelmente bem as possibilidades de transmissão da doença entre as faixas etárias.

Discussão Podemos concluir que: 1.As faixas etárias responsáveis pela perpetuação da coqueluche na população são os menores de 1 ano e de 5 a 10 anos; 2.A vacinação nos adolescentes (12 anos) tem maior repercussão, em todas as faixas etárias, do que a vacinação nos adultos jovens (20 anos); 3.A vacinação aos 12 anos, com cobertura vacinal acima de 35%, reduz mais de 50% dos casos entre os menores de 1 ano;

4.Altas coberturas vacinais aos 20 anos são necessárias para haver repercussão mediana nas outras faixas etárias, não havendo, nesta análise, benefício da vacina nesta idade; 5.Não esquecer que a cobertura vacinal atual de vacinas de rotina entre adolescentes e adultos é baixa ( <35% de cobertura vacinal contra hepatite B em adolescentes, e <10% de cobertura vacinal da dT em adultos); 6.Para melhorar o percentual de redução entre os menores de 1 ano, seria interessante o estudo de vacinação de grupos específicos (mães e familiares de RN) e vacinação periódica (a cada 8 a 10 anos). Discussão

A vacinação aos 12 anos demonstrou ser uma boa estratégia para redução dos casos de coqueluche; Vacinar os adultos aos 20 anos não é uma estratégia interessante de acordo com este modelo; A realização de um novo modelo para estudar a estratégia de vacinar um grupo específico, que tenha contato maior com os recém-nascidos é recomendada; Conclusão

Melhorar os resultados gerados por este modelo é possível e depende da existência futura de melhores dados sobre a doença no município de São Paulo. Para uma primeira aproximação do problema, consideramos que o modelo escolhido funcionou bem.