TOXICOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA DAS INTOXICAÇÕES Tecnologia em Química Industrial Docente. Vanessa Helena S. Souza

Vanessa Helena S. Souza Farmacêutica ( Hab. Análises Clínicas) Mestrado em Clínica Médica Farmacologia e Toxicologia Área de atuação em pesquisa Câncer, Dor e Inflamação Plantas Medicinais Prestações de Serviço em pesquisa Toxicologia in vitro e in vivo Docente da disciplina de Farmacologia Produtos naturais Pesquisa aplicada

Objetivos Gerais Específicos Fornecer elementos básicos para discussão sobre a ação nociva de agentes tóxicos, bem como orientar posturas profiláticas no que diz respeito a toxicologia ocupacional e ambiental. Específicos Provomer compreensão e atualização sobre: Entendimento de conceitos gerais em Toxicologia; Situação epidemiológica, focando trabalhadores industriários; Principais materiais tóxicos e seus efeitos no homem; Medidas profilática e de socorro em casos de intoxicações.

A HISTÓRIA DA TOXICOLOGIA

Introdução Conhecimento de efeitos tóxicos de plantas e animais. Instrumento de caça Arma contra inimigos

Histórico Papirus de Ébers 1500 a.C. 360 a.C. 287 a.C. Séc. XVII e XVIII 120 – 63 a.C. 40 – 90 d.C. … Mitríades realiza experiencias toxicológicas Evolução lenta Estudos empíricos Identificação de novos agentes tóxicos Classificação de venenos de espécies vegetais, animais e minerais 800 ativos Metais e venenos O Histórico da Dor Publicado em 19.11.2009 Categoria(s) Destaques A percepção do significado da dor vem sendo modificada através dos tempos e dos contextos históricos e culturais. Os significados filosófico, político e religioso da dor definem o sofrimento dos indivíduos através de história humana. Os povos primitivos entendiam a dor quando havia alguma lesão aparente, como cortes e feridas, mas não conseguiam entender a dor de origem interna. Rituais de magia para o alívio da dor eram comuns nos primórdios das civilizações e permaneceram assim ao longo dos tempos e nas mais diversas culturas. Na antiguidade, os motivos da dor e do sofrimento faziam parte da reflexão de estudiosos e de filósofos. Aristóteles ensinava aos seus discípulos das artes que a dor faz parte do conceito mais profundo na nossa definição como seres humanos vivos. Nos estudos médicos, do mesmo momento histórico, como o de Hipócrates no seu livro “On the Nature of Man” a dor é definida como uma característica humana. Hipócrates utilizava ervas para o alívio da dor e prescrevia determinado tipo de folhas para as mulheres em trabalho de parto. Durante a Idade Média a dor tinha um significado muito grande nos contextos espiritual e religioso. A celebração ou uma aceitação resignada do sofrimento e da dor refletem as atitudes comuns deste período que permeia a cultura ocidental ao longo dos tempos. No entanto, na idade média, com o advento de diversas escolas de medicina, as discussões acadêmicas enfatizavam sempre os motivos das causas da dor. A polêmica entre os diversos professores e estudiosos variava desde o entendimento de que a dor faz parte de uma maldição bíblica (Dino Del Garbo, (d. 1327)), até a definição e o desenvolvimento de caracterizações dos quadros dolorosos e dos diversos tipos de dor (Pietro d’Abano (c.1250-c.1316). Ao longo dos tempos o conceito sobre o significado da dor permaneceu dividido entre um mistério divino (necessidade de sofrimento para espiar as nossas culpas) e alterações na função do corpo humano. No período da Renascença, Leonardo da Vinci e seus contemporâneos passaram a acreditar que o cérebro era o órgão central responsável pelas sensações. Além disso, o grande Leonardo da Vinci postulou a teoria de que a coluna vertebral era a responsável por carrear as informações para o cérebro. Mas, foi o matemático e fisiologista René Descartes quem primeiro propôs uma ligação entre a sensação periférica e o cérebro. O alívio da dor dos pacientes foi sempre um grande desafio para os médicos de todos os tempos. No fim do século XIX e no início do século XX, com o desenvolvimento da ciência, a cada momento mais se compreendia e se aprofundavam os estudos sobre a anatomia, a fisiologia, a neurologia, as diversas áreas da medicina e a psicologia. A evolução de um grande número de substâncias analgésicas e anestésicas (clofofórmio, opium, morfina, codeína) não só permitiram o desenvolvimento de inúmeras técnicas cirúrgicas, bem como de outras técnicas para o alívio da dor, além de medicações orais como a aspirina, até os dias de hoje um dos medicamentos mais utilizados no mundo. Este conhecimento acumulado permitiu que os cientistas passassem a ter um maior entendimento do funcionamento não só do corpo, mas da importância de olhar o ser humano. A saúde é fruto dos equilíbrios físico, mental e espiritual. Qualquer pequena alteração, seja ela anatômica, fisiológica ou psicológica pode alterar este tênue equilíbrio e, em muitos casos, desencadear quadros de dor. Hipócrates Dioscórides

… histórico AVICENA (980 – 1037) MAIMÔNIDES (1135 – 1204) mecanismo de ação experimentação em animais MAIMÔNIDES (1135 – 1204) Venenos e seus antídotos (1198)

… histórico PARACELSUS (1493 – 1541) Intoxicações profissionais: mercúrio (mineração de ouro) Conceitos de dose resposta e limite de tolerância “Não existe substância que não seja tóxica. O que diferencia um veneno de um remédio é a dose”

… histórico ORFILA (1787 – 1853) ESPANHA Definiu Toxicologia como uma disciplina distinta, que estuda os venenos Precursor da importância das análises toxicológicas Autópsia e análise toxicológica como provas legais de envenenamento

… histórico Revolução Industrial - Século XVIII Produtos químicos e medicina do trabalho A produção e a utilização de compostos químicos aumentou consideravelmente Química Orgânica – 1980 mais de 10.000 compostos orgânicos A exposição humana à substâncias químicas aumentou ocasionando um aumento dos casos de intoxicações.

…sendo assim… Toxicologia Visa propor maneiras seguras de se expor às substâncias químicas, permitindo que aproveitemos os benefícios da evolução tecnologica.

CONCEITO BÁSICOS EM TOXICOLOGIA

Toxicologia Estuda os efeitos nocivos decorrentes das interações químicas com o organismo Agente tóxico Organismo vivo Efeito nocivo

Agente tóxico Veneno Droga Antídoto Entidade química capaz de causar dano a um sitema biológico. Reversível ou irreversível Termo que define substância (as) química (s) capaz de intoxicar ou matar em baizas doses. Veneno Droga Modifica o estado fisiológico ou patológico . Utilizada com ou sem intenção de benefício Agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de substâncias. Antídoto

Divisão da Toxicologia Analítica Tox. Forense Monitorização terapêutica Controle antidopagem Clínica Diagnóstico Experimental Estudos para elucidar mecanismos de ação de subst. tóxicas.

Área de atuação Tox. Ambiental Tox. Ocupacional Tox. Alimentos Contaminantes ambientais X organismos Tox. Ocupacional Agentes contaminantes X Indivíduo exposto Tox. Alimentos Condições de consumo Tox. Medicamentos Fármacos ou cosméticos X Indivíduos Tox. Social Efeitos de uso não médico de substâncias

Ação tóxica e suas fases Fase de exposição Contato com agente tóxico Fase toxicocinética Absorção - Distribuição – Metabolismo - Excreção Fase toxicodinâmica interação com receptores Fase Clínica Sintomas diagnosticáveis

I- Fase de exposição Disponibilidade química Vias de introdução Dose / concentração Tempo / freqüência Propriedades físico-químicas Suscetibilidade individual

Vias de introdução Dose / concentração Tempo / freqüência DL50 DDT = pele 2500 mg/Kg oral 118 mg/kg Rapidez de absorção: via oral e via respiratória Dose / concentração Fenobarbital: 100 mg: sonolência 500 mg: sono profundo Tempo / freqüência Aguda: dose única ou no prazo de 24 hs Sub-aguda: 24 hs - uma semana Crônica: mais de uma semana

Exposição aguda X Exposição crônica Agente tóxico Exposição aguda Exposição crônica Benzeno neurotóxico mielotóxico Hg ++ nefrotóxico Solventes hepatotóxico

II- Toxicocinética Agente Tóxico Absorção Compartimento central (sangue) Livre Ligado à proteínas plasmáticas Não ionizado Ionizado Distribuição Tecidos / Órgão alvo Rins Fígado (Depósito/efeito) (Eliminação) (Biotransformação) Compartimento periférico ou profundo

Trato Gastrointestinal Depósitos de armazenamento Vias de exposição, absorção, distribuição e excreção INGESTÃO INALAÇÃO INTRAVENOSA INTRAPERITONEAL SUBCUTÂNEA INTRAMUSCULAR DÉRMICA Trato Gastrointestinal Pulmões Fígado Corrente circulatória Ligação à proteínas Veia porta Depósitos de armazenamento Bile Órgãos Rins Pulmões Glândulas Fezes Urina Ar exalado Secreções

Chegada da substância na corrente sanguínea ABSORÇÃO Chegada da substância na corrente sanguínea Substância Sangue Membranas Vias de introdução: Transcutânea, respiratória, digestiva e parenterais.

Mecanismos de transporte na membrana maioria das substâncias difusão simples difusão facilitada glicose e outras açúcares transporte ativo aminoácidos pinocitose anticorpos, gotas de lipídeos fissuras eritrócitos

Absorção pela pele: Efeito local ou sistêmico Passagem pela epiderme por difusão lipossolubilidade peso molecular (inversamente proporcional) permeabilidade da epiderme (aumento da permeabilidade: ácidos, álcalis, substâncias irritantes, água). espessura da epiderme Difusão através da camadas inferiores da epiderme e derme fluxo sangüíneo movimentação do fluído intersticial interação com componentes da derme

Coeficiente de partição Absorção por via respiratória: gases e vapores Hidrossolubilidade Difusibilidade Coeficiente de partição sangue/ar tecido/sangue Coeficiente de partição O coeficiente de partição de uma determinada espécie química é definido como sendo a razão entre as concentrações que se estabelecem nas condições de equilíbrio de uma substância química, quando dissolvida em sistema constituído por uma fase orgânica e uma fase aquosa, e está associado à mudança de energia livre provocada pela substância sobre o equilíbrio termodinâmico do sistema

Tamanho Órgão atingido < 1 m Alvéolos pulmonares Sangue: fagocitose Linfa 2 a 5 m Região traqueobronquial faringe > 5 m Região nasofaríngea

Absorção pelo trato gastrointestinal ingestão proposital e acidental efeito: local ou sistêmico Fatores interferentes pH, pKa, lipossolubilidade, grau de dissociação esvaziamento gástrico e motilidade intestinal

LOCAIS DE AÇÃO RECEPTORES (e outros alvos) RESERVATÓRIOS TECIDOS Ligada Livre DROGA LIVRE DROGA LIGADA Circulação Sistêmica ABSORÇÃO EXCREÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO

VIA INTRAVENOSA = 100 % biodisponibilidade (F = 1) - Fração de uma dose oral do farmaco que chega a circulação sistêmica na forma intacta, levando em consideração tanto a absorção como a degradação metabólica local VIA INTRAVENOSA = 100 % biodisponibilidade (F = 1) BIODISPONIBILIDADE (F)

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO X BIODISPONIBILIDADE

LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Fármacos de alta ligação protéica (%) Fenoprofeno (99) Tolbutamina (99) Indometacina (99) Fenitoina (91) Fenilbutazona (99) Diazepam (99) Clorpromazina (96) Cumarina (98) Aumento da % de droga livre Aumento da biodisponibilidade Interações entre fármacos Hipoproteinemia Doses altas

DISTRIBUIÇÃO Transporte da substância para os tecidos: sítio de ação ou depósito (agente tóxico livre e não ionizado) Barreiras: hematoencefálicas, placentária

O que determina o volume de distribuição de uma droga? - características da droga : lipossolubilidade ou hidrossolubilidade, estado de ionização, capacidade de ligação aos tecidos. - características do indivíduo: peso, sexo, patologias (edema), proteínas plasmáticas O que pode alterar o volume de distribuição em um indivíduo? - Constituição física - teor de gordura (obesidade; homem e mulheres) - tamanho corpóreo - Idade - crianças – maior proporção de água corpórea, menor quantidade de proteínas plasmáticas - idosos – menor proporção de água corpórea, menor massa muscular, maior proporção de gordura Patologias - problemas cardiovasculares (alteração da perfusão tecidual) problemas renais (edema)

Modelos compartimentais Absorção Compartimento central (1) Kel Eliminação Ka K 1-2 K 2-1 K 1-3 K 3-1 Compartimento periférico (2) Órgãos mais perfundidos Compartimento Profundo (3) Órgãos menos perfundidos

Etanol: modelo monocompartimental Absorção Compartimento central (1) Kel Eliminação Ka K 1-2 K 2-1 K 1-3 K 3-1 Compartimento periférico (2) Compartimento Profundo (3) Mesma concentração em todos os compartimentos

Chumbo: modelo tricompartimental Absorção Compartimento central (1) Kel Eliminação Ka K 1-2 K 2-1 K 1-3 K 3-1 C. periférico (2) após 2 horas, 50% se encontra no fígado C. profundo (3) após 30 dias, 90% se encontra nos ossos

METABOLISMO

Fatores que interferem na biotransformação Fatores internos constitucionais - espécie ou raça - idade - sexo - fatores genéticos Fatores internos condicionais - dieta - estado patológico Fatores externos: atuam sobre os fatores enzimáticos, ativando-os ou inibindo-os.

Biotransformação + + + REAÇÕES DE FASE I 1) Hidrólise (ésteres e amidas) O C N H 3 carbaril O H H O C N 3 + procainamida C N H 2 ( ) 5 O C N H 2 O + H 2 N ( C ) 5 ác. acetilsalicílico C O H 3 C O H + C H 3 O

Biotransformação REAÇÕES DE FASE I 2) Oxidação O H benzeno hidroquinona fenol O H catecol N H C 3 O acetanilida N H C 3 O hidroxi-acetanilida

Biotransformação REAÇÕES DE FASE I 3) Redução N O N H ác. pícrico 2 H N H 2 O ác. pícrico ác. picrâmico N O 2 N H 2 nitrobenzeno anilina

Biotransformação + + REAÇÕES DE FASE II 1) Conjugação com UDPGA (uridinodifosfatoglicurônico) O H C C O H + U D P G A ác. benzóico O H C N N H 2 + U D P G A anilina

+ Biotransformação TRANSESTERIFICAÇÃO etanol CH3CH2OH cocaetileno cocaína

Excreção Renal - filtração glomerular secreção tubular ativa - difusão passiva através do epitélio tubular

Excreção biliar – ciclo entero-hepático

III- Toxicodinâmica É o estudo da natureza da ação tóxica exercida por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob pontos de vista bioquímico e molecular.

Agente tóxico Organismo vivo Receptores Sítio ativo Sítio inativo TOXICODINÂMICA Agente tóxico Organismo vivo Receptores Sítio ativo Sítio inativo

MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS Ligados a quinases Ionotrópicos Metabotrópicos Nucleares Efetor Canal iônico Canal ou Enzima Proteína quinases Transcrição gênica Acoplamento Direto Via proteína G Via DNA Tempo Milissegundos Segundos Horas

RECEPTORES NICOTÍNICOS MUSCARÍNICOS

Ligação Fármaco-Alvo  Forças de Van der Waals (Hidrofóbicas); Força de ligação: 0,5 - 1 Kcal/mol  Pontes de Hidrogênio; Força de ligação: 2 - 5 Kcal/mol  Forças eletrostáticas: Interações iônicas, íon-dipolo e dipolo-dipolo; Força de ligação: 5 - 10 Kcal/mol  Ligações Covalentes. Força de ligação: 50 - 150 Kcal/mol

Importância da Isomeria na Ligação Fármaco-Alvo  Isomeros Óticos (Enatiômeros, Diasteroisômeros e Racemato)‏ Talidomida (R)-Talidomida propriedades sedativas e analgésicas (S)-Talidomida efeitos teratogênicos

SÍNTESE ACETILCOLINA Colina penetra no neurônio através de transporte mediado por carreador na presença da colina-acetiltransferase a colina é acetilada com acetil-COA Acetilcolina é acondicionada em vesículas AcH é liberada na fenda sináptica por exocitose que se dá com aumento de influxo de Ca 2+ Após transmissão colinérgica é degradada pela acetilcolinesterase e a colina recuperada pelo neurônio pré -sináptico

Inibição de enzimas - Colinesterase: organofosforados e carbamatos Methomyl Carbofuran Aldicarb

AVALIAÇÃO DE TOXICIDADE

RELAÇÃO DOSE/EFEITO E DOSE/RESPOSTA Relação dose/efeito: aumento da dose promove aumento do efeito, indica a alteração biológica individual Relação dose/resposta: indica a proporção da população que manifesta um efeito definido. A resposta é a taxa de incidência de um efeito.

Para o estabelecimento da curva dose resposta devem ser assumidas as seguintes afirmativas a) a resposta obtida num experimento seja resultante do agente químico administrado. b) a resposta esteja de fato relacionada com a dose administrada b.1) existir um sítio molecular ou receptor com o qual a substância interage produzindo uma resposta (resposta deve ser quantificável) b.2) a resposta e o grau dessa resposta estão relacionados com a concentração do agente tóxico no sítio de ação. b.3) a concentração neste sítio de ação está relacionada com a dose administrada.

RELAÇÃO DOSE/EFEITO E DOSE/RESPOSTA Cada indivíduo de uma população tem uma tolerância singular e requer uma certa dose antes de apresentar um efeito, ou seja, exite uma dose um tanto baixa para a qual nenhum indivíduo irá apresentar o efeito como uma dose alta para a qual todos responderão.

AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE Fatores que influenciam na aceitação de risco Necessidade de uso da substância Existência de alternativas ao uso da substâncias Previsão da extensão do uso e exposição pela população Considerações econômicas Efeitos no ambiente Conservação de reservas naturais

AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE Toxicocinética Toxicidade aguda Toxicidade sub-crônica (curta duração) Toxicidade crônica (longo prazo) Efeitos locais sobre a pele e olhos Sensibilização cutânea Mutagênese e carcinogênese Reprodução e teratogênese

INFORMAÇÕES PRELIMINARES Substância quimicamente caracterizada Grau de impurezas Características fisico-químicas (odor, volatilidade: condicionam dieta ou intubação) Estimar nível provável de exposição pela população

TOXICOCINÉTICA Informações sobre absorção, distribuição, armazenamento, biotransformação e eliminação. Caracterização dos produtos de biotransformação. Variações de acordo com a espécie animal. Interferências nos sistemas enzimáticos P-450

Toxicidade aguda: DL50 e CL50 Vias de administração: oral, dérmica e inalatória Determina a classe toxicológica e as precauções no rótulo Caracteriza a relação dose resposta que conduz ao cálculo da DL50 Fornece informações sobre tecidos e órgãos, através de estudos macroscópicos e microscópicos; Fornece dados sobre outros efeitos: início, natureza e duração da intoxicação associada a morte

Exemplo: administração de um agente tóxico em animais (grupos de 50 animais), em 4 doses diferentes, por via oral. O efeito observado é a morte. N.º de mortes / n.º de indivíduos Relação causal: aumenta a dose, aumenta o efeito (morte) CONTROLE G1 (2 mg/kg) G2 (4 mg/kg) G3 (6 mg/kg) G4 (8 mg/kg) 0/50 1/50 13/50 27/50 48/50

DL50 n 100 % 50 % DL50 Log dose

Valores de DL50 para algumas substâncias potencialmente tóxicas DL50 oral em ratos machos (mg/kg) Etanol 7000 Cloreto de sódio 3000 Sulfato cúprico 1500 DDT 100 Nicotina 60 Tetredotoxina 0,02 Dioxina

CLASSIFICAÇÃO DE TOXICIDADE DL 50 oral em ratos (mg/Kg) Muito tóxica < 25 Tóxica 25 a 200 Nociva 200 a 2000

Teste de dose fixa 5, 50 e 500 mg/kg 10 machos e 10 femeas Dose (mg/kg) Classe Toxicidade < 5 I Extremamente tóxico 5 a 50 II Altamente tóxico 50 a 500 III Medianamente tóxico > 500 IV Pouco tóxico

CLASSIFICAÇÃO DE TOXICIDADE - indicação no rótulos de praguicidas - Extremamente tóxico Faixa vermelha II Altamente tóxico Faixa amarela III Medianamente tóxico Faixa azul IV Pouco tóxico Faixa verde

Toxicidade sub-crônica dose de não observação de efeitos (NOEL) identificar os órgãos afetados e a severidade dos danos após exposições repetidas determinar se o efeito é devido ao acúmulo da substância ou não o teste deve ser realizado em pelo menos duas espécies animais, sendo uma não roedora, utilizando pelo menos 3 doses. 21 a 90 dias em roedores; 1 ano para animais de maior porte caracteriza os efeitos de exposições repetidas

Exemplo: administração de um agente tóxico em animais, em 4 doses diferentes, por via oral. O efeito observado é lesão hepática. CONTROLE G1: 1,25 mg/Kg/dia G2: 2,5 mg/Kg/dia G3: 5 G4: 10 Não observação de efeito Lesão hepática leve Lesão hepática evidente

IDA

TOXICIDADE CRÔNICA (À LONGO PRAZO) Período deve ser superior a 3 meses (6 meses a 2 anos em roedores e 1 ano em não roedores). 2 espécies, 10 a 50 animais por dose e sexo. Observam-se os efeitos tóxicos após exposição prolongada (ex: carcinogênese). Dificuldade: de escolha da espécie animal e das doses, são testes longos e sofrem a influência de muitas variáveis.

EFEITOS LOCAIS SOBRE A PELE E OLHOS Avaliação dos efeitos diretos sobre olhos e pele Animal: coelho Teste de Draize (1944) Parâmetros avaliados: Pele: eritema, escara, edema e corrosão Olhos: alterações da conjuntiva, córnea, íris e cristalino Irritação reversível ou não reversível (permanece por mais de 14 dias)

Teste de Draize

Efeitos locais sobre a pele e olhos Classe Olhos Pele I opacidade da córnea reversível ou não em 7 dias, irritação permanente corrosivo II sem opacidade da córnea, irritação reversível 7 dias irritação severa III sem opacidade da córnea, irritação reversível 72 horas irritação moderada IV sem opacidade da córnea, irritação reversível 24 horas irritação leve

SENSIBILIZAÇÃO CUTÂNEA Coelhos ou cobaias Doses repetidas da substância, com ou sem adjuvantes, por um período de uma a duas semanas Após duas ou três semanas da última exposição os animais são submetidos a uma dose não irritante e o aparecimento de eritema é monitorado.

ESTUDOS DE MUTAGÊNESE E CARCINOGÊNESE Identificar agentes mutagênicos (capazes de provocar modificações no material genético das células, que serão transmitidas às novas células durante a divisão celular) Testes in vitro: teste de AMES (1975): Cepas de Salmonella typhimurium Testes in vivo: cromossomas de células de medula óssea em metáfase. Teste de carcinogênese: emprega-se a maior dose tolerada, durante o período médio de vida do animal.

ESTUDOS DE REPRODUÇÃO E TERATOGÊNESE Exposição só do macho; só da fêmea ; ambos Exposição do macho durante a durante a espermogênese Exposição da fêmea durante a organogênese. Observar: comportamento no acasalamento, fertilidade, ocorrências durante a gravidez e após o parto Para agentes químicos que atravessam a barreira placentária: informações sobre o desenvolvimento e sobrevivência do embrião no útero.

PERÍODOS CRÍTICOS DO DESENVOLVIMENTO DO CONCEPTO Fase Características Efeitos prováveis Fecundação implantação totipotencialidade aborto ou reabsorção Embrionária organogênese alterações profundas da morfogênese Fetal crescimento celular, maturação ação tóxica, retardo do crescimento, alterações do SNC

MALFORMAÇÕES Espécie – específico, com variação intra-espécie da sensibilidade Defeitos podem ser evidentes ou mínimos

AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS NO DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO E FETAL Ação direta sobre células germinativas: esterilização (piridina), mutação (aflatoxina). Interferência nas condições de fertilidade (hormônios). Interferências na divisão celular: 7º dia , efeito "tudo ou nada". Intervenção na implantação do óvulo. Interferência no desenvolvimento normal da placenta, função enzimática. Ataque químico durante a organogênese (teratogênese). Ação no período fetal: mudanças toxicológicas, retardo no crescimento. Efeitos tóxicos no feto, final de gestação. Efeitos tóxicos perinatais, diferenças quantitativas em relação ao adulto.

FATORES QUE INTERFEREM NA TOXICIDADE Fatores relacionados com o agente tóxico Fatores relacionados a exposição Fatores inerentes ao organismo Fatores ambientais relacionados ao organismo

Fatores relacionados com o agente tóxico Propriedades físico-químicas: pH, solubilidade, tamanho e forma das partículas. Presença de impurezas Formulação Estabilidade e acondicionamento do agente tóxico Presença de excipientes Surfactantes, adjuvantes, emulsificantes, corantes, conservantes, antioxidantes, flavorizantes, etc.

Fatores relacionados a exposição Dose, concentração e volume administrado Via, velocidade e local da administração Duração e freqüência da exposição Período da administração (hora, época do ano, etc.)

Fatores inerentes ao organismo Espécie, linhagem Fatores genéticos Estado nutricional (ligação protéica) Estado de hidratação Estado hormonal Idade, sexo, peso corpóreo e maturidade física. Estado emocional (atividade, aglomeração, presença de outras espécies)

Fatores ambientais relacionados ao organismo Temperatura e umidade Pressão barométrica Composição atmosférica do meio ambiente Luz e outras formas de radiação Efeitos do alojamento e confinamento Ruído Fatores sociais

MECANISMO DE AÇÃO DE ANTÍDOTOS Antídoto: todo produto químico que age biologicamente diminuindo ou neutralizando a ação de um agente tóxico ou opondo-se a seus efeitos, através de diferentes mecanismos. Antagonista: antídoto que age por competição com o agente tóxico pelo mesmo receptor no sítio de ação.

ANTÍDOTOS Pralidoxima: IOP Atropina: IOP, Carbamatos EDTA: Pb, Cd, Cu, Zn Deferoxamina: Fe, Al Dimercaprol (BAL): As, Hg D-penicilamina: Cu Sulfito de sódio + tiossulfato de sódio: cianeto Etanol: metanol, etilenoglicol Azul de metileno: metahemoglobinizantes N-acetilcisteína: paracetamol Naloxona: opiáceos sintéticos ou naturais Flumazenil: benzodiazepínicos Biperideno: haloperidol, metoclopramida, clorpromazina Vitamina K: cumarínicos Protamina: heparina Fab-antidigoxina: digoxina

IMPACTOS NA SAÚDE CAUSADOS POR DESASTRES AMBIENTAIS

ÍNDICE DE COMPROMETIDOS LOCALIZAÇÃO ANO AGENTE EFEITOS ÍNDICE DE COMPROMETIDOS Londres , Inglaterra 1952 Poluição atmosférica SO2 Aumento da mortalidade em portadores de doenças cardíacas e respiratórias Excesso de 3 mil mortes – Muitos doentes Toyama, Japão, 1950 Cádmio no arroz Nefropatia e osteopatias (Itai-Itai Disease) 200 gravemente doentes – Muitos com efeitos leves Turquia, 1955-1961 Hexaclorobenzeno em sementes de trigo Porfiria cutânea adquirida 3 mil Minamata, Japão, 1956 Metil mercúrio nos peixes Intoxicação por mercúrio 200 doentes e 2 mil suspeitos EUA, 1960 – 1970 Chumbo em tintas Intoxicação por chumbo Milhares, principalmente crianças Iraque, 1972 Metil mercúrio em sementes de trigo 500 mortes, 6.500 hospitalizados Chernobyl, USSR, 1986 Iodo 134, Césio 134 e 137 de uma explosão de reator nuclear Efeitos radioativos agudos e crônicos 300 doentes, 28 mortes em três meses, mais de 600 casos de câncer de tireóide Goiânia, Brasil, 1987 Césio 137 de uma máquina de radioterapia abandonada 240 pessoas contaminadas e 2 mortes

Shell e Basf são condenadas a pagar tratamento de ex-trabalhadores A Justiça do Trabalho condena as empresas Shell e Basf a arcarem com o tratamento médico de todos os ex-trabalhadores da unidade de agrotóxicos em Paulínia, desde a década de 70 até o ano de 2002. A decisão também se aplica aos filhos de empregados, autônomos e terceirizados que nasceram durante ou após a prestação de serviços 19/08/2010 - Do G1, em São Paulo

Primeiro Centro de Controle de Intoxicações Chicago (EUA) 1953 - ‘Illinois Chapter of American Academy of Pediatrics” Objetivos: fornecer informações e orientações sobre a conduta terapêutica nas intoxicações exógenas, e desenvolver programas de prevenção de acidentes toxicológicos

Adriele, faleceu em 2008 vitima do inseticida Diazitop Brasil Adriele, faleceu em 2008 vitima do inseticida Diazitop 1963: Serviço anexo ao pronto socorro de pediatria do HC / USP / São Paulo; 1971: A prefeitura de São Paulo inaugurou o Centro de Controle de Intoxicações com atendimento pediátrico 1980: Passou a atender também adultos intoxicados.

Centros de Toxicologia no Brasil SISTEMA NACIONAL DE INFORMAÇÃO TÓXICO-FARMACOLÓGICAS Centro de Informações Toxicológicas (CIT) Centro de Controle de Intoxicações (CCI) Centro de Assistência Toxicológica (CEATOX) Centro de Informações Anti-Veneno (CIAVE)

Centros e Laboratórios de Toxicologia, no Brasil, por região

Objetivos dos Centros assistir as intoxicações exógenas (diagnóstico e tratamento) programas de prevenção informação toxicológica pesquisas estudos epidemiológicos

Casos notificados no CCI - Unicamp em 2000

EPIDEMIOLOGIA DAS INTOXICAÇÕES EPIDEMIOLOGIA: ciência que estuda o processo saúde-doença em coletividades humanas, analisando a distribuição e os fatores determinantes das enfermidades, danos à saúde e eventos associados à saúde coletiva Propõe medidas específicas de prevenção, controle ou erradicação de doenças, e fornece indicadores que sirvam de suporte ou planejamento, administração e avaliação das ações de saúde (Rouquayrol 1993).

Dos 4.467 casos de intoxicação atribuídos à circunstância ocupacional, 1.286 (28,8%) foram causados por animais peçonhentos, 1.017 (22,8%) por produtos químicos industriais e 980 (21,9%) por agrotóxicos de uso agrícola, mostrando que 73,5% das intoxicações ocupacionais são causadas por estes três agentes tóxicos

EPIDEMIOLOGIA DAS INTOXICAÇÕES EPIDEMIOLOGIA: ciência que estuda o processo saúde-doença em coletividades humanas, analisando a distribuição e os fatores determinantes das enfermidades, danos à saúde e eventos associados à saúde coletiva, propondo medidas específicas de prevenção, controle ou erradicação de doenças, e fornecendo indicadores que sirvam de suporte ou planejamento, administração e avaliação das ações de saúde (Rouquayrol 1993).

Registro de intoxicação humana por zona de ocorrência, 2002

Casos registrados de intoxicação humana por agente tóxico, 2002

Casos registrados de intoxicação humana por agente tóxico e faixa etária, 2002.

Óbitos em tentativas de suícidio por agente tóxico, 2002

A toxicologia é uma ciência de inegável importância social no mundo contemporâneo, estando presente no dia-a-dia de cada indivíduo, e nortendo importantes decisões governamentais. Seu conhecimento é indispensável para todos os profissionais.

Referências Bibliográficas Guy, R.H., Hostynek, J.J., Hins, R.S., Lorence, C.R. 1999. Chapter 1. In: Metals and the skin: Topical Effects and Systemic Absorption. Ed. CRC Fuchs, J.Chapter 13: Dermatotoxicology of Environmental and Occupational Chemical Hazards: Agents and Action. In: Environmental stressors in health and disease. University, Frankfurt, Germany. Barile, F.A. 2007. Principles of toxicology testing. St. John's University Queens, New York. Ed. CRC http://www.fiocruz.br/sinitox_novo/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=319, accessed in 11/2010 Oga, S., Camargo, M.M.A., Batistuzzo, J.A.O. 2008. Fundamentos de toxicologia, 3a edição.

Vanessa Helena DFT/CPQBA/UNICAMP vanahelena@hotmail.com OBRIGADA ! Vanessa Helena DFT/CPQBA/UNICAMP vanahelena@hotmail.com